复旦大学附属华山医院 董漪 杨璐萌

      2019年对于卒中来说是具有里程碑式意义的，比如24小时内在影像学筛选下超时间窗的溶栓取栓、脑出血的抗血小板治疗等都是具有突破性的创新研究。本文结合LANCET NEUROLOGY的年终盘点，从卒中领域发表的诸多重要研究中挑选出一些重点文章进行盘点。

一、急性期治疗

超时间窗的静脉溶栓治疗

       自1995年静脉tPA的NINDS研究发表25周年来，静脉溶栓时间窗一直是研究的热点。2019年发表的EXTEND研究是一项4.5-9小时时间窗内多中心、随机、安慰剂对照的III期研究。通过影像学筛选，接受静脉溶栓治疗的患者在发病3个月时改良Rankin评分0-1分比例为35.4%，而安慰剂组仅29.5% (RR 1.44, 95%CI 1.01-2.06)，因此证实静脉溶栓治疗在超时间窗患者中可能获益。同期，在LANCET杂志上发表了一项荟萃分析，结合了ECASS-4和EPITHET，证实经过影像学筛选，可将静脉溶栓时间窗延长至9小时。继2018年DEFUSE3和DAWN研究发表，延长了动脉取栓的时间窗之后，这些2019年的新研究提出了经影像学筛选可再灌注治疗（静脉溶栓、动脉取栓）的时间窗。

血管内治疗的更新换代

     随着2015年五大取栓研究的相继发表，MERCI取栓器逐渐退出历史舞台。近五年来，第二代取栓器Solitare FR支架式取栓器广泛使用，同时新一代的取栓器也逐步发展起来。COMPASS研究比较了直接吸栓器ADAPT与传统取栓器在急性期的安全性和有效性，该研究纳入了270例前循环大血管闭塞的急性卒中患者，直接吸栓器组在发病3个月时改良Rankin评分0-2分比例为52%，传统治疗组50% (非劣效p=0.0014)，同时减少了治疗时间和治疗成本。因此，COMPASS研究和之前的ASTER研究都支持吸栓器可作为支架取栓期之外的备用设备，用于急性期血管内治疗。

血压之争

      RIGHT-2研究是一项前瞻性、多中心、辅助医疗人员主导、基于急救系统、随机III期研究，纳入了急性缺血性卒中发病4小时内在收缩压大于等于120 mmHg的患者中，由EMS人员执行硝酸甘油贴剂降压治疗。由于综合了缺血性卒中和出血性卒中的患者，因此该研究并未得出超急性期降压能改善整体卒中患者的预后。

     急性期灌注治疗中，血压控制无疑非常重要，过高会增加症状性出血的风险，过低会导致灌注减少，加重缺血。ENCHANTED-armB研究是一个2×2析因研究，旨在研究急性期静脉溶栓患者（到院1小时内）血压严格控制130~140 mmHg与常规指南相比，是否能减少症状性出血风险。虽然强化血压控制组的血压曲线并未显著低于常规治疗组，因此最终该研究并未证实3个月时功能预后与严格控制血压相关。但研究次要终点提示，降低血压可减少静脉溶栓治疗相关出血风险，且不增加残疾及死亡风险。

      脑出血方面，既往两大血压研究INTERACT2 和ATACH II进行了荟萃分析，得出在发病1~24小时内将收缩压每降低10 mmHg，可增加10%预后改善（按照mRS平移分析，(OR 0.90, 95% CI 0.87~0.94)。另一方面维持血压稳定性也同等重要。收缩压变异性小与预后改善相关 (OR 0.81, 95% CI 0.73~0.90 for mRS 0-3)。这个研究结果提示了早期稳定且严控控制血压可能是获益的，然而由于之前INTERACT 2和ATACTH II研究本身的结论相反，因此仍有待于更多的研究来证实这个发现。

脑出血的急性期治疗

      MISTE III研究是一项国际、多中心、开放、盲法终点评估III期研究，基于影像指导下的MISTE治疗（微创手术血肿去除合并tPA溶栓每8小时10 mgtPA，最多给药9次）。与常规治疗相比，该研究证实虽然MISTIE治疗不改善365天时残障程度，但减少死亡、减少非症状出血。MISTIE组45%的患者以及对照组41%的患者达到了经基线情况校正后的良好结局（mRS 0-3分）（校正后差异4% [95% CI :4-12]; p=0.33)。

二、二级预防的新策略

二级预防的新突破

      脑出血后是否需要再启动抗血小板治疗，是一个有争议的话题。RESTART研究是以第一随机对照研究比较了脑出血患者二级预防是否应该启动抗血小板治疗。脑出血患者在发病3月内启动抗血小板治疗，经过2年随访，发现抗血小板治疗可减少脑出血复发的风险(4% vs 9%, hazard ratio [HR] 0.51, 95% CI 0.25~1.03)，同时也减少了联合血管事件的风险(HR 0.65, 95% CI 0.44~0.95)。但对于脑出血来说，至少抗血小板治疗不再成为禁忌。

      LDL是动脉粥样硬化的主要成因，因而降低LDL可减少TIA或者脑梗死的复发。2019年Treat Stroke to Target研究发表了一项针对不同LDL靶目标的研究，共计纳入2860例缺血性卒中患者，两组患者基线LDL为3.5 mmol/L，强化治疗组LDL降低至1.7 mmol/L, 而常规治疗组降低至2.5 mmol/L。随访3.5年，常规治疗组发生156例（10.9%）联合终点事件，而强化治疗组发生121例（8.5%）联合终点事件 (校正后HR 0.78; 95% CI 0.61~0.98; P = 0.04)，且症状性出血风险并无明显差异。因此，美国2019年急性期指南更新版也提出LDL的靶目标可为1.4 mmol/L。

依从性研究

      由于卒中患者需要服用各类药物，如降压、降脂、抗血小板药物等，因此依从性减低会达不到预期的作用。PolyIran研究是一项将多种常规药物（阿司匹林、阿托伐他汀及两种降压药）做成复方制剂，以验证复方制剂能否降低卒中再发。该研究按照社区人群中10.8%曾有心血管事件病史，按照随机丛集分组，随访五年，得出复发制剂可减低致死性卒中(HR 0.38, 95% CI 0.18~0.82) 及非致死性卒中(HR 0.44, 95% CI 0.23~0.82)发病率，降低40%心血管事件和20%心血管事件的再发。因此，该研究提示对于大多数的一级预防人群，综合药物管理可提高依从性，减少卒中及血管事件的发生。

      2019年是卒中领域研究繁忙的一年，影像筛选下的超时间窗再灌注治疗进展令人振奋，而急性期的血压管理仍然是难题；脑出血的手术研究终于得到了欣喜的结果。不论是脑出血还是脑梗死，二级预防都向着更低LDL，更积极抗血小板治疗以及更好的依从性发展。

参考文献：

Wu Simiao et al. Stroke research in 2019: towards optimising treatment and prevention. Lancet Neurol. 2020;19(1).published online.

P. Amarenco. A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. NEJM. Published online November 18, 2019

Daniel F Hanley, et al. Efficacy and safety of minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation (MISTIE III): a randomised, controlled, open-label, blinded endpoint phase 3 trial. Published online February 7, 2019

The RIGHT-2 Investigators.Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultra-acute presumed stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-controlled, blinded, phase 3 trial. Published online February 6, 2019

华山医院神经内科脑血管病亚专业组年终盘点

     华山医院神经内科脑血管病亚专业组在2019年主要聚焦于卒中的急性期治疗、血管性痴呆管理、脑小血管病及临床质控及指南等方面。

     急性卒中评估团队针对缺血性卒中患者的急性期血压靶目标进行了分析研究“到底多少最利于灌注？“联合澳大利亚Mark Parson团队的数据库分析，发现血压在急性期卒中机制的“Paradox“ ，并发表在Annal of Neurology杂志。因此，对于再灌注治疗的患者来说，也许适当的高血压也是合理的(1)。 对于灌注的研究不仅仅于溶栓的患者，对于血管再通的患者来说，我们的团队分析发现Willis侧枝循环分级也可作为颅内颈内动脉闭塞患者临床预后参考(2)。临床转化研究发现，再灌注治疗的急性缺血性卒中患者的血清组织激肽释放酶(TK)高与预后不良相关(3)。基础研究方面，提出了高糖基化CD147与溶栓后症状性出血风险增加相关(4)。TMP269选择性IIA类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂通过上调组蛋白2的乙酰化水平，减轻脑缺血/再灌注后的内皮细胞损伤以及上调组织激肽释放酶(TK)的表达而发挥神经保护作用(5)。

      脑出血的团队也做了一系列的工作。影像学方面，脑出血患者的“低密度征象“可提示患者的预后不良(6)，且1.5-3小时内的”低密度征“进一步提示了出血扩大的风险(7)。实验室方面，乳酸脱氢酶水平也能提示患者的预后不良(8)。因而，这一系列的工作对于脑出血患者的风险模型呼之欲出。

    二级预防方面，郁金泰教授领衔的颅内血管狭窄团队进行了论著研究。对于血清标志物如CRP、基线血糖等水平，均能成为CAS/ICAS的独立危险因素(9)。另一方面，文献综述发现脂蛋白B/A与ICAS的相关性(10)。

      脑小血管病也是近来的研究热点。临床队列方面，崔梅教授领衔的泰州社区人群脑-子队列研究发现深部及混合微出血与认知下降相关，并且对于代谢组学与痴呆的发展进行了文献综述(11)。上海卒中后认知障碍队列发现了卒中后急性期认知障碍的动态变化特点(12)。影像学研究方面，程忻领衔的脑小血管病团队，联合法国CADASIL研究中心，发表了临床与CADASIL影像特点的分析研究(13)。

      规范性治疗和临床质量控制一直是华山神内的强项。在2019年参与编著了中国脑血管病临床管理指南中蛛网膜出血管理的章节(14)。对于住院期间常见的深静脉血栓风险，也进行了回顾性研究，设计了适应于临床患者的预测模型(15)。

参考文献

1. Lan Hong, Xin Cheng, Longting Lin, Andrew Bivard, Yifeng Ling, Kenneth Butcher, Qiang Dong, Mark Parsons, INSPIRE Study Group. The blood pressure paradox in acute ischemic stroke. Ann Neurol. 2019; 85(3),331-339.
   

2. Hongchen Zhao, Baolin Wang, Ganggang Xu, Yi Dong, Qiang Dong, Wenjie Cao. Collateral grade of the Willis' circle predicts outcomes of acute intracranial internal carotid artery occlusion before thrombectomy. Brain Behav. 2019; 9(12), e01452.

3. Fei Wu, Yifeng Ling, Lumeng Yang, Xin Cheng, Qiang Dong, Wenjie Cao. High level of serum tissure kallikrein is associated with favorable outcome in acute ischemic stroke patients. Dis Markers. 2019, eCollection 5289715.

4. Yanan Xie, Yingzhe Wang, Hongyan Ding, Min Guo, Xun Wang Qiang Dong, Mei Cui. Highly glycosylated CD147 promotes hemorrhagic transformation after rt-PA treatment in diabetes: a novel therapeutic target? J Neuroinflammation. 2019, 16(1):72.

5. Lu Su, Dan Liang, Shen-Yi Kuang, Qiang Dong, Xiang Han, Zheng Wang. Neuroprotective mechanism of TMP269, a selective class IIA histone deacetylase inhibitor, after cerebral ischemia/reperfusio injury. Neural Regen Res. 2020, 15(2), 277-284.

6. Heling Chu, Chuyi Huang, Jing Dong, Xiaobo Yang, Jun Xiang, Yiting Mao, Qiang Dong, Yuping Tang. Minimal computed tomography attenuation value within the hematoma is associated with hematoma expansion and poor outcome in intracerebral hemorrhage patients. Neurocrit Care. 2019, 31(3), 455-465.

7. Jing Dong, Xiaobo Yang, Jun Xiang, Qiang Dong, Yuping Tang, Heling Chu. Hypodensities detected at 1.5-3H after intracerebral hemorrhage better predicts secondary neurological deterioration. J Neurol Sci. 2019, 396: 219-224.

8. Heling Chu, Chuyi Huang, Jing Dong, Xiaobo Yang, Jun Xiang, Qiang Dong, Yuping Tang. Lactate dehydrogenase predicts early hematoma expansion and poor outcomes in intracerebral hemorrhage patients. Transl Stroke Res. 2019, 10(6): 620-629.

9. Bing-Jie Su, Yi Dong, Chen-Chen Tan, Xiao-He Hou, Wei Xu, Fu-Rong Sun, Mei Cui, Qiang Dong, Lan Tan, Jin-Tai Yu. Elevated hs-crp levels are associated with higher risk of intracranial arterial stenosis. Neurotox Res. 2019 Nov 5 [Online ahead of print]

10. Yan Sun, Xiao-He Hou, Dong-Dong Wang, Ya-Hui Ma, Chen-Chen Tan, Fu-Rong Sun, Mei Cui, Qiang Dong, Lan Tan, Jin-Tai Yu. Apolipoprotein B/AI ratio as an independent risk factor for intracranial atherosclerotic stenosis. Aging (Albany NY). 2019, 11(17): 6851-6862.

11. Yingzhe Wang, Yanfeng Jiang, Chen Suo, Ziyu Yuan, Kelin Xu, Qi Yang, Weijun Tang Kexun Zhang, Zhen Zhu, Weizhong Tian, Min Fan, Shuyuan Li, Weimin Ye, Qiang Dong, Li Jin, Mei Cui, Xingdong Chen. Deep/mixed cerebral microbleeds are associated with cognitive dysfunction through thalamocortical connectivity disruption: the Taizhou imaging study.

12. Meng-Yuan Ding, Yi Xu, Ying-Zhe Wang, Pei-Xi Li, Yi-Ting Mao, Jin-Tai Yu, Mei Cui, Qiang Dong. Predictors of cognitive impairment after stroke: a prospective stroke cohort study. J Alzheimers Dis. 2019, 71(4):1139-1151.

13. Yifeng Ling, et al. Clinical correlates of longitudinal MRI changes in CADASIL. J Cereb Blood Flow Metab, 2019, 39(7): 1299-1305.

14. 董漪, 董强 等。中国脑血管病临床管理指南（节选版）—蛛网膜下腔出血临床管理. 人民卫生出版社. 2019年6月.

15. Yi Wang, Yu Shi, Yi Dong, Qiang Dong, Ting Ye, Kun Fang. Clinical risk factors of asymptomatic deep venous thrombosis in patients with acute stroke. Clin Appl Thromb Hemost. 2019, 25,  1076029619868534.