基于这一背景，近期 Journal of Neurology 发表了一个研究，针对来自德国、奥地利和瑞士112个研究中心组成的GENERATE网络开展了一项大规模多中心研究，旨在探讨不同治疗方案对自身免疫性脑炎患者疗效的差异。该研究涵盖了2014年至2020年6月期间收治的符合Graus标准的自身免疫性脑炎确诊病例，对这些病例进行了全面分析。研究的主要目标是比较静脉注射免疫球蛋白（IVIG）与血浆置换疗法（PE）作为糖皮质激素治疗的联合方案时，在不同抗体类型脑炎患者中的疗效差异。

本研究通过GENERATE网络数据库筛选了1274名患者，最终纳入388例确诊为抗NMDAR、抗LGI1或抗CASPR2抗体相关脑炎的患者。其中，238名为抗NMDAR脑炎患者，107名抗LGI1和43名抗CASPR2脑炎患者。研究者根据治疗方式将患者分为未接受治疗、单用ivMP、ivMP联合IVIG、ivMP联合PE以及ivMP+PE+IVIG三联治疗五个组别，并采用改良的Rankin评分（mRS）作为主要疗效评估指标，在疾病高峰期、出院时以及12个月随访节点进行评估。研究还收集了患者的人口学特征、临床表现、实验室检查结果及治疗细节等数据，以进行更为全面的分析。

研究结果显示，无论是抗NMDAR脑炎还是抗LGI1/CASPR2脑炎患者，在接受ivMP单药治疗或不同联合治疗的情况下，mRS评分从疾病高峰期到出院时均显著改善。对于抗NMDAR脑炎患者，接受ivMP单药治疗的患者中有37%在出院时无mRS改善；接受ivMP+IVIG治疗的患者中，有25%无改善；接受ivMP+PE治疗的患者中，26.25%无改善；而三联治疗组中无改善比例为25%。相比之下，未接受任何免疫治疗的患者中，高达50%的患者在出院时无mRS改善。类似地，在抗LGI1或抗CASPR2脑炎患者中，未接受任何免疫治疗的患者有36.4%无mRS改善，单用ivMP治疗的患者有36.4%，ivMP联合IVIG治疗的患者无改善比例为39.3%，ivMP联合PE治疗患者为39.5%，而三联治疗组则为33.3%。以上数据显示，针对不同类型的自身免疫性脑炎，接受免疫治疗的患者预后明显优于未接受任何治疗者。

在研究中，针对ivMP+IVIG和ivMP+PE两种治疗方案的直接比较发现，抗NMDAR脑炎患者在接受ivMP+PE治疗时，mRS评分的改善幅度显著高于接受相同治疗方案的抗LGI1或抗CASPR2脑炎患者（p=0.032）。然而，对于接受ivMP+IVIG治疗的患者，无论是抗NMDAR还是抗LGI1/CASPR2脑炎患者，mRS评分的改善幅度均无显著差异（p=0.68）。进一步比较抗NMDAR脑炎患者中ivMP+IVIG与ivMP+PE之间的疗效，结果显示两者无显著差异（p=0.80）；同样在抗LGI1/CASPR2脑炎患者中，这两种治疗方案的mRS改善也无显著差异（p=0.38）。

图：在ivMP + PE治疗组中，抗NMDAR抗体患者的mRS改善程度显著高于携带抗LGI1/CASPR2抗体的患者（p = 0.032）（B）。然而，这种差异在ivMP + IVIG治疗组中未被观察到（A）。此外，进一步根据抗体类型（抗NMDAR vs 抗LGI1/CASPR2）分类，对ivMP + IVIG和ivMP + PE两种治疗方案进行比较。结果显示，无论是抗NMDAR还是抗LGI1/CASPR2抗体患者，治疗效果均无显著差异（C, D）。

多变量分析结果进一步支持了上述结论。在抗NMDAR脑炎患者中，采用ivMP+PE+IVIG三联治疗相比单用ivMP治疗，mRS改善的概率增加了约3倍，但这种差异仅显示为一种趋势，未达到统计学显著性。在抗LGI1/CASPR2脑炎患者中，接受三联治疗、维持治疗（如利妥昔单抗或环磷酰胺）以及针对潜在肿瘤的治疗也表现出改善mRS的趋势。此外，研究者使用NEOS评分（抗NMDAR脑炎一年功能状态评分）来预测患者预后，并与12个月随访时的实际mRS比较。结果表明，无论患者接受ivMP+IVIG或ivMP+PE治疗，在NEOS评分为0-1分的情况下，12个月后的预后普遍良好（mRS 0-2）。即使NEOS评分较高（2-4分），大多数患者仍能取得良好的预后。这说明，NEOS评分可以作为预测抗NMDAR脑炎患者预后的工具，当患者具有相同NEOS评分时，不同治疗方案的预后差异不大。

研究的临床意义在于，进一步确认了免疫治疗对自身免疫性脑炎患者的重要作用。无论是单纯使用大剂量糖皮质激素还是联合IVIG或PE治疗，均能够显著改善患者的神经功能，未接受免疫治疗的患者预后显著较差。此外，研究证实IVIG与PE作为糖皮质激素的联合治疗时，总体效果无显著差异，这与其他神经免疫疾病研究结果一致。因此，对于存在资源限制或特殊禁忌证的患者，医生可以根据实际情况灵活选择合适的治疗方案。

此外，结果还表明抗体类型可能影响治疗响应，特别是抗NMDAR脑炎患者对ivMP+PE治疗的反应优于抗LGI1或抗CASPR2患者。这可能与不同抗体的免疫病理机制有关，抗NMDAR抗体主要属于IgG1亚型，而抗LGI1和抗CASPR2抗体主要属于IgG4亚型。研究表明IgG4介导的免疫病理对PE的响应较差，因此在选择治疗方案时应将抗体类型纳入考量。研究也支持针对重症自身免疫性脑炎患者使用更积极的联合治疗策略，例如ivMP+PE+IVIG三联治疗，无论是抗NMDAR还是抗LGI1/CASPR2脑炎患者，均能展现更好的mRS改善趋势。在抗LGI1或抗CASPR2脑炎患者中，维持治疗或针对潜在肿瘤的治疗也可能进一步改善预后。

尽管这项研究提供了重要的实践证据，但其也存在一些局限性。首先，该研究以回顾性分析为主，尽管部分数据经过前瞻性收集，但整体设计限制了对治疗结果的因果推断。其次，不同治疗组的样本分布不均，进一步增加了统计分析中的不确定性。此外，研究中缺乏足够大的未治疗对照组，这限制了对疾病自然进程的全面了解。最后，研究使用的mRS评估量表虽然广泛适用于神经疾病，但其原本是针对卒中患者设计的，可能无法全面反映自身免疫性脑炎患者的临床状态。

总而言之，这项研究通过对388名患者的研究，表明IVIG和PE作为糖皮质激素的联合治疗，其总体疗效相当，然而，在抗NMDAR脑炎患者中，采用ivMP + PE组合治疗的mRS改善较其他抗体脑炎更为显著。在临床实践中，医生可结合患者的抗体类型、病情严重程度、资源条件及个体特征制定最优治疗方案，对症状较重的抗NMDAR脑炎患者，建议优先考虑ivMP+PE治疗，而对于抗LGI1或抗CASPR2脑炎患者，ivMP联合IVIG或PE均为可选方案。条件允许时，对重症患者可选择三联治疗，并根据疗效及时调整治疗策略以改善长期预后。