LiverMetSurvey是一项基于互联网的国际注册，旨在评估结肠直肠肝转移（CLM）多模式治疗方案的有效性。从 2005年1月到 2020年12月，来自54个国家的280个中心的 27210名连续患者被预期纳入数据库。其中，共有8050名(29.6%)CLM 患者在肝切除术前接受了全身性抗癌治疗。其中2793(34.7%)例最初被认为是不可切除的，数据是完整的，符合纳入当前研究的条件。本研究中不可切除性被定义为技术上不能完全切除所有转移灶，如切除无法保留至少 30%的正常肝实质。基本上，所有患者术前化疗均接受氟嘧啶(亚叶酸钙调节的 5-氟尿嘧啶或卡培他滨)，联合伊立替康、奥沙利铂或两者(三联组合)，并接受或不接受靶向治疗。术后方案选择的通常采用与术前相同的方案，术后治疗的持续时间由当地MDT讨论确定。

本研究主要研究终点是总生存（OS）期,次要研究终点包括:无病生存（DFS）期以及肝特异性无复发生存期（HS-RFS）期。研究者将化疗持续时间分为“短周期”(6个周期或更短)或“长周期”(7个周期或更长),如果是一线方案；在二线的情况下，短 PO-SACT 的截止值设定为少于 13 个累积周期，而三线的短 PO-SACT 定义为包含 18 个或更少的周期。生存分析用 Kaplan-Meier法，多因素分析选择Cox模型。

至2020年12月，研究纳入2793例患者。最常使用的PO-SACT方案是FOLFOX：28.3%的患者仅使用FOLFOX，另外14.2%的患者与贝伐单抗联合使用，10.4%的患者与西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用。相比之下，FOLFIRI单独使用或与抗VEGF或抗EGFR单克隆抗体联合使用的比例分别为10.8%、10.7%和8.6%。超过三分之一的患者接受了少于7个术前治疗周期，且在三线或更多线治疗后的切除情况非常罕见。

较短的PO-SACT持续时间（如上文定义）与显著更好的总生存期相关（中位生存期：41.0 和 36.5 个月；p = 0.021；图2a）。需要注意的，临床特征的“不平衡”包括：诊断时同步转移的比例较高（增加6.2%），以及肝脏受累程度较大（在病灶数量方面：多7.3%的患者至少有4个病灶；在病灶大小方面：多6.4%的患者最大病灶超过3厘米）在较长PO-SACT持续时间的亚组中表现显著（p < 0.05）。

在所有次要终点上，较短的PO-SACT同样与更好的结局相关：DFS期的p值为0.006，肝脏特异无复发生存期的p值为0.024（图2b、c）。

图2. 根据术前全身抗癌治疗（PO-SACT）持续时间的生存曲线：(a) 总生存期（OS）；(b) 无病生存期（DFS）；(c) 肝特异性无复发生存期（HS-RFS）。术前全身抗癌治疗（PO-SACT）。

最终的多变量模型包括了1713名患者（占61.3%）。较长的PO-SACT持续时间（即，初始治疗超过6个周期，或二线治疗总周期超过12个周期）被确认为较差总生存期（OS）的独立预后因素（HR：1.18；p = 0.046）；此外，在多变量分析中，不使用靶向药物或使用抗VEGF单克隆抗体被保留为较短总生存期的预测因素（HR：1.24；p = 0.0491）。其他独立的不良预后因素见表2。

表2

在这项基于大型国际注册的分析中，研究者发现短期（初始治疗<7个周期，二线治疗<13个周期）的术前全身抗癌治疗（PO-SACT）与手术后较长的总生存期（OS）、无病生存期（DFS）和肝特异性无复发生存期（HS-RFS）相关。这一结果在所有结局中均独立于其他已知的临床预后因素或治疗（化疗或手术）特征。因此，在初始不可切除的疾病中，较长的PO-SACT持续时间可能被视为肿瘤负荷过大或化疗耐药生物肿瘤表型导致缩小能力不足的替代指标。此外，延长术前治疗可能会增加“消失的转移病灶”的风险，这些病灶可能未被PO-SACT完全消灭。因此，该研究结果支持在PO-SACT活性治疗后，尽早在技术可行时进行肝脏手术；这种早期切除的策略还可以减少化疗引起的肝毒性风险，从而降低术后并发症的风险；这一点对老年患者尤其有益，因为他们在肝切除术后面临更高的术后死亡率风险；此外，较短的化疗暴露也可能减少其他累积毒性的发生，从而在术后或复发时允许潜在的再次使用活性抗癌药物。

当前研究的主要局限性在于：研究者无法通过这个“手术”注册库评估每种类型的转化术前全身抗癌治疗（PO-SACT）方案在多大程度上能够缩小肝脏病变以实现切除。此外，研究没有常规收集关于分子亚型分类、个体突变基因分型或免疫微环境的信息，而这些都对预后和对药物治疗的反应起到作用。最后，考虑到获得有意义的结果信息所需的随访时间，目前我们尚无关于新型疗法（如免疫检查点抑制剂）在肝切除术后长期预后中的作用的数据。

LiverMetSurvey注册数据库汇集了大量国际化的实践数据，这为将PO-SACT预后决定因素的研究结果推广提供一定的信心。此外，研究中发现的其他预后因素是公认的，进一步确认了我们日常实践中治疗的患者队列研究结果的可推广性。同样，总体上研究结果在结局方面相当稳健，总生存（OS）期、无病生存（DFS）期和肝特异性无复发生存期之间有很高的重叠性。

总之，研究基于大型国际前瞻性注册的真实世界数据表明，对于不可切除疾病的患者，当在术前一线治疗6个或更少周期（二线治疗12个周期）后进行切除时，能够获得最佳的OS期、DFS期和肝特异性无复发生存期。针对个体患者的最优化疗以及有限的治疗周期应成为该策略的主要目标。研究者建议，每两个月在多学科会议上评估每位患者，是实现这一目标的最佳方式。

来自真实世界数据的研究结果表明，对于不可切除的肝转移患者，如果能通过短时间的化疗转化为手术，其预后比需要长时间转化化疗的相对较好；也就是说，恶性程度高、转化难度大的患者，预后相对差，即肿瘤负荷等反应生物学的因素依然是影响预后的重要因素。

本期主讲人  王立军主治医师

来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一