张力元教授：布拉格治疗为一项针对晚期难治性肿瘤治疗的有效新技术，通过联合应用PD-1抑制剂、放射治疗（Radiotherapy）和粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）来挽救晚期难治性肿瘤患者的生命。因该治疗方案中的三要素PD-1 inhibitor, Radiotherapy and GM-CSF的首字母组合为“PRaG”，而在放射治疗中“布拉格峰”具有重要意义，故形象命名为“布拉格治疗”。质子治疗之所以能够成为放疗领域的利器，最重要的原因就是产生“布拉格峰”，我们将这个治疗命名为布拉格治疗，也代表了我们对这项治疗模式的极大期待。

张力元教授：肿瘤科医生治疗患者的初心为“延长患者生存期、保证患者生活质量、解决患者临床需求”。但临床实践中，针对晚期肿瘤患者的救治，仍有较多问题尚未解决。其一，放化疗的毒副反应使患者望而生畏。当前的传统放化疗虽然延长了患者的生命，却因为产生的毒副反应严重影响了患者的生活质量，使很多患者产生抵抗心理。其二，标准治疗失败患者无有效治疗办法。患者在接受标准治疗之后出现复发，后续往往再无有效治疗手段，面对这些患者，我们能为他们做点什么？其三，真实世界中不能耐受放化疗的患者该何去何从？随着越来越多临床试验的开展，使得患者有机会接触到新的临床治疗手段，但是这些试验往往针对特定的患者，例如要求患者身体状况较好、并发症少，还要在70周岁以下等等。在真实世界中很多患者并不符合入组条件，那么这些不符合临床试验入组条件、又不能耐受传统放化疗的患者，该怎么办？

没有任何一位患者应该被放弃，提高晚期恶性肿瘤患者生活质量、积极治疗无后续治疗手段或无法耐受标准治疗的患者，这就是我们开创布拉格治疗的初衷。希望通过布拉格治疗，解决临床肿瘤治疗的痛点和难点，使得这些难治患者的生命得到延长，并且保障生活质量和生命尊严。

张力元教授：布拉格治疗的本质是肿瘤免疫治疗，强调重塑肿瘤患者的免疫功能，建立有效的肿瘤免疫应答，以“人瘤和谐”为目的，实现晚期肿瘤患者的长期生存。

布拉格治疗1.0为放射治疗、GM-CSF和PD-1抑制剂的联合应用。放射治疗不再是一种肿瘤局控治疗的手段，而是把放射治疗当作免疫治疗的佐剂，通过电离辐射造成肿瘤抗原暴露；同时通过使用GM-CSF促进抗原递呈细胞的增殖及功能增强，进而有效递呈电离辐射诱发暴露的抗原，达到CD8+T细胞对于肿瘤细胞的免疫识别；通过使用PD-1抑制剂增强CD8+T细胞的免疫杀伤力，进而形成有效的肿瘤免疫应答。

白介素-2可使T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖，并使其杀伤活性增强，具有增强机体免疫功能等作用，且临床可及、价格实惠。基于布拉格“肿瘤免疫应答”的抗肿瘤本质，我们后来尝试引入了白介素-2放大免疫效应，提高机体抗肿瘤效应，就此构成布拉格治疗2.0方案。

布拉格治疗3.0方案的灵感则来源于我们治疗的一例HER2低表达乳腺癌患者，该例患者在接受布拉格治疗时，同时给予了靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。ADC药物可靶向将细胞毒药物递送至肿瘤区域，这使我们深受启发，放疗主要降低大肿块的肿瘤负荷并暴露抗原，维迪西妥单抗以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，精准识别肿瘤细胞，对其他转移的病灶造成广泛抗原暴露，进而形成“点面结合”的治疗策略，或许有望达到更有效的治疗效果。

张力元教授：妇科肿瘤由于病变部位隐私，重视程度不足，多数患者往往确诊时已处于中晚期，治疗以后很容易复发，此时即使接受传统放化疗等标准治疗，肿瘤控制率也仅约50%。

对于这类患者，布拉格治疗中的放疗可以通过电离辐射使得患者的抗原暴露，在肿瘤原位形成“肿瘤疫苗效应”，而GM-CSF、PD-1抑制剂、白介素-2等则发挥疫苗佐剂的效用。目前我们已经通过布拉格治疗方案治疗了几十例妇科肿瘤患者，都是比较难治、后线没有标准治疗方案的患者，总体有效率在50%以上，应该说布拉格治疗为晚期妇瘤患者带来了很大的福音。

张力元教授：布拉格3.0治疗引入了抗HER2的ADC药物，适用于HER2表达肿瘤患者，适用人群还是比较广的。以往大家认为HER2可能主要在乳腺癌和胃癌中表达，事实上，HER2在肠癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中均有表达，只是以前的研究局限于HER2高表达，但实际上布拉格3.0对HER2低表达（ICH 1+/2+、FISH-）患者都是有效的，推荐晚期肿瘤患者在无后续治疗手段时进行HER2检测。

目前布拉格3.0治疗的十余例患者，客观有效率高达80%。如果单纯给予ADC药物，治疗效果未必能这么好。因为在布拉格3.0治疗中，ADC药物不仅能够精准定位和杀灭HER2表达肿瘤细胞，还能作为免疫治疗的“药引子”，促进“肿瘤疫苗效应”的形成。

令我们印象深刻的一例多发转移的晚期胰腺癌患者，确诊后接受标准的白蛋白紫杉醇+吉西他滨+PD-1抑制剂治疗，然而治疗2周期后患者疾病并未得到缓解。患者肿瘤细胞检测为HER2表达（ICH 1+），遂招募至布拉格3.0临床研究，仅1周期治疗后患者肿瘤指标下降约80%，2周期后肿瘤病灶已基本消失。

此外，一例宫颈癌患者接受标准治疗（手术+术后辅助放化疗）2年后，出现复发转移，肿瘤细胞检测为HER2表达（ICH 1+）。仅经过2周期布拉格3.0治疗后，患者转移病灶就完全消退，达完全缓解（CR），肿瘤指标显著下降，且耐受性良好，毒副反应轻微。目前该例患者病情稳定，无进展生存期已达半年。

北京大学第三医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院和江苏省中医院等全国多家知名医院陆续开展了布拉格系列治疗。独特的肿瘤免疫应答增效机制，为该联合方案的高效低毒奠定了基础，期待布拉格治疗踏浪前行、不断突破。

后记：布拉格治疗的系列临床研究正在开展中，布拉格1.0研究为前瞻性、单臂大分割放疗联合免疫治疗晚期多发性转移实体瘤临床研究 ，布拉格2.0研究为大分割放疗联合PD-1抑制剂序贯GM-CSF及白介素-2治疗晚期难治性实体瘤的前瞻性多中心临床研究，布拉格3.0研究则为布拉格靶向治疗挽救HER-2表达晚期难治性实体瘤的多中心临床研究。

目前布拉格1.0研究的初步结果已经证明了放射治疗与免疫治疗联合的巨大前景，获得了国内外同道的认可，被特邀至2021年ESTRO及ASTRO进行大会口头交流。相信随着布拉格系列研究数据的公布，布拉格治疗将实现放射治疗与肿瘤免疫治疗交叉学科领域的重大突破，引领晚期实体瘤放射治疗新风向。