第61届欧洲肾脏病协会ERA年会于2024年5月23日至26日在瑞典斯德哥尔摩举行，今年的会议主题是“重新思考肾脏健康和改革肾脏护理（Rethinking Kidney Health and Transforming Kidney Care）”。

本次大会评选出了 TOP 10 研究，中国医学论坛报特邀东部战区总医院刘志红院士团队，对TOP 10 研究进行深入解读。

作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床研究中心 全军肾脏病研究所 安玉

研究背景 IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致终末期肾病（ESKD）的重要因素。有关IgA肾病发病机制目前较为公认的是“四重打击学说”，即由于各种因素导血液中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高，诱导体内产生特异性抗Gd-IgA1抗体，与抗原结合形成致病性免疫复合物，沉积于肾小球系膜区并导致肾脏损伤。其中Gd-IgA1及其自身抗体的产生受B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）信号途径调控，二者共同促进了B细胞和浆细胞的成熟、分化及效应功能。

Atacicept是一种靶向BAFF和APRIL的融合蛋白，目前正处在临床开发阶段。以往在IgA肾病患者中的Ⅱ期（JANUS研究）和Ⅱb期（ORIGIN研究）临床试验均显示Atacicept可有效降低IgA肾病患者的致病性Gd-IgA1水平，并具有潜在的降低蛋白尿和改善肾功能的疗效，本次欧洲肾脏协会大会（ERA）公布了ORIGIN研究72周延长随访的结果。

研究设计 ORGIN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，主要入组标准包括经肾活检诊断的IgA肾病，基线尿蛋白定量＞0.75g/d或尿蛋白/肌酐比值（UPCR）＞0.75g/g，估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/（min·1.73m²），以及接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统拮抗剂治疗至少12周。研究共纳入116例IgAN患者，所有患者按照2:2:1:2的比例被分配为Ataciept 150mg、75mg和25mg组以及安慰剂组，接受为期36周的双盲治疗，36周后则是60周的开放标签研究期，受试者可再接受Ataciept 150 mg治疗。其中有106例受试者完成了72周治疗。本次报告的是第72周时的期中分析结果。

研究结果 在ORIGIN研究中，Atacicept达到了主要终点，即在24周时与安慰剂相比显著降低了UPCR水平。到了36周，150mg剂量的Atacicept在eGFR稳定的基础上仍可显著降低UPCR和Gd-IgA1水平，且安全性与安慰剂相似。本次期中分析进一步评估Atacicept在长期治疗IgAN患者中的疗效与安全性。

研究结果显示延长随访至72周，Atacicept仍可持续降低IgA肾病患者的UPCR和Gd-IgA1水平。所有Atacicept组治疗36周时UPCR较基线下降34%，至72周时UPCR较基线下降达到45%，而安慰剂组治疗36周UPCR较基线增加3%，在更换为Atacicept治疗后，该组患者UPCR出现下降，至第72周时UPCR较基线下降47%。

对Gd-IgA1而言，所有Atacicept组治疗36周时 Gd-IgA1较基线下降59%，至72周时UPCR较基线下降达到62%，而安慰剂组治疗36周Gd-IgA1较基线下降幅度仅为7%，在更换为Atacicept治疗后，该组患者Gd-IgA1水平显著下降，至第72周时Gd-IgA1较基线下降59%。

肾功能方面，所有Atacicept组治疗72周eGFR较基线变化为0 ml/（min·1.73m²），而安慰剂组治疗36周eGFR较基线下降4.9 ml/（min·1.73m²），在开放标签研究期更换为Atacicept治疗后，该组患者72周eGFR较基线变化升至3.2 ml/（min·1.73m²）。

此外，Atacicept治疗还有效缓解了IgA肾病患者的血尿。所有Atacicept组和安慰剂转换组的血尿缓解率分别为81%和59%。在整个开放标签随访期Atacicept的总体耐受性良好，感染的发生率与双盲期相似，其中1例受试者出现与研究药物相关的不良反应。

近年来随着对IgA肾病研究的深入，新的治疗靶点不断涌现，临床试验结果捷报频传，如靶向回肠末端黏膜B细胞的Nefecon、靶向内皮素受体的阿曲生坦、靶向APRIL的单抗Sibeprenlimab等，均在传统治疗的基础上展现出可喜的减少蛋白尿与延缓肾功能进展的疗效。Atacicept作为一种具有靶向BAFF和APRIL双重作用的融合蛋白，从机制上讲可阻断IgA肾病发病环节中的第一重和第二重打击，减少致病性免疫复合物的产生及其在肾脏的沉积，从而延缓疾病进展。前期的Ⅱ期临床试验结果也证实Atacicept短期治疗具有减少IgA肾病患者蛋白尿和Gd-IgA1水平的疗效。

最新公布的这项随访72周的期中分析结果显示，Atacicept 150mg治疗可持续降低IgA肾病患者的UPCR和Gd-IgA1水平，缓解血尿症状，并可能具有逆转肾功能下降趋势的作用，且总体安全性良好。这一研究结果支持Atacicept 150mg作为IgA肾病潜在有效的治疗方式，但相比IgA肾病治疗领域的其他新药，现有的研究样本量仍较小，研究随访时间也不够长，且在开放标签随访期缺乏对照组，无法确立Atacicept对肾功能的远期保护作用。目前Atacicept治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验仍在进行中。

除Atacicept外，泰他西普也是一种同时靶向BAFF和APRIL的双靶点生物制剂，同时也是我国自主研发的创新药物。此前一项纳入24例受试者的Ⅱ期研究结果也显示，泰他西普可有效减低IgA肾病患者血清生物标志物与尿蛋白水平，但该研究纳入的样本量同样较小，随访时间也较短。期待后续更多研究结果发布，进一步改进IgA肾病患者的治疗格局。