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由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2025世界肺癌大会（WCLC）将于9月6-9日在西班牙巴塞罗那正式召开。作为全球肿瘤学界极具影响力的盛会之一，WCLC一直是胸部肿瘤领域前沿进展的重要学术交流平台。每年，来自世界各地的权威专家学者齐聚于此，探讨最新研究成果、分享临床实践经验，思考未来发展方向。
广东省人民医院H. Hong教授将在本次WCLC口头报告专场3：“揭示肿瘤进化并提高免疫治疗效果”进行题为“Multiomic Single Cell Profiling Reveals Novel Evolutionary Trajectories in Lung Carcinogenesis”的报告，摘要全文现已公布。“2025WCLC中国医学论坛报学术联播”特为广大读者整理报告信息，让我们一起先睹为快，共享学术盛宴！
研究标题：Multiomic Single Cell Profiling Reveals Novel Evolutionary Trajectories in Lung Carcinogenesis
中文标题：多组学单细胞分析揭示肺癌发生的新演化轨迹
摘要号：OA03.01
讲者：H. Hong（广东省人民医院）
随着低剂量CT筛查技术的进步，多原发早期肺癌（MPLC）的检出率日益升高。然而，驱动肿瘤发生的潜在分子机制尚不明确。本研究旨在阐明肿瘤演化轨迹，重点关注组织学正常组织中的功能可塑性——这些变化代表了癌变过程中的最早期的改变。
采用多区域采样策略，对16例单发原发性肺癌（SPLC）和18例MPLC患者的88对癌旁与肿瘤组织进行单细胞转录组测序。为界定损伤区域，同时开展单细胞DNA测序（scDNA），以表征组织学正常组织中肿瘤相关突变谱。
SPLC队列为经病理确诊的单个肺腺癌结节患者，MPLC队列则包含携带2~80个可疑结节（中位数15个）的患者。通过拷贝数变异（CNV）模式区分恶性细胞与正常上皮细胞，并依据标志基因表达将正常上皮细胞进一步分为Ⅰ型肺泡细胞（AT1）、Ⅱ型肺泡细胞（AT2）、中间态细胞（IC）、Clara细胞、基底细胞及Epi_CXCL14细胞。其中同时表达AT1与AT2标志物的中间态细胞可细分为IC1（IC1_NAPSA）、IC2（IC2_PLAUR）和IC3（IC3_SPP1）。值得注意的是，高表达SPP1、APOC与GPNMB的IC3细胞特异性地富集于MPLC患者的组织学正常肺组织中，且在肿瘤数量超过10个的患者中更为显著。
研究首次发现两条不同的肿瘤发展路径：随机演化路径和炎症相关路径。在随机路径中，AT2细胞分化为IC1后，可进一步发展为恶性细胞或AT1细胞；而在炎症路径中，AT2细胞经IC1阶段向IC3分化，最终形成肿瘤——该路径仅见于MPLC患者。功能分析显示IC1与IC3均具有增强的细胞可塑性，两者均上调细胞结构调控相关基因。特别值得注意的是，与其他上皮亚型相比，IC3细胞显著上调白细胞介导的免疫应答、有丝分裂细胞周期调控及MAPK通路激活相关基因，提示其与免疫细胞密切关联。此外，炎症路径来源的恶性细胞表现出更强的细胞因子生成、细胞增殖和髓系细胞迁移能力，与IC3的特征高度一致。
组织学正常肺组织的scDNA测序发现，MPLC患者中存在包括GNA11、ERBB4、RET和EGFR等与细胞增殖及MAPK通路相关的肿瘤基因克隆性扩增。与SPLC患者相比，MPLC患者正常肺组织中的单核苷酸变异及小片段插入/缺失突变频率显著升高。
本研究揭示了肺癌发生过程中两条不同的演化轨迹，其中IC3_SPP1介导的炎症相关轨迹促进了MPLC的发展。我们的发现共同证明：炎症重塑作用驱动了肿瘤演化，这为多原发肺癌的发病机制提供了新见解，并为早期干预策略提供了潜在靶点。
来源：WCLC官网
整理：中国医学论坛报 桂晶晶
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