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成果名称：尿N-titin判断IIM患者骨骼肌损伤的诊断价值
发表期刊：《风湿病学》（Rheumatology，IF：5.0）
通讯作者：谢其冰
第一作者：孙建红
主要作者单位：四川大学华西医院
特发性炎性肌病（IIM）是一组以骨骼肌损伤为主要特征的系统性自身免疫性疾病。目前，IIM患者骨骼肌损伤的评估主要包括临床评估、血清肌酶测定、肌电图，肌肉影像评估和肌肉活检病理。上述指标仅有肌酸激酶CK是定量的，且有一定的局限性，因此，探索骨骼肌损伤的新型标志物很有必要。
肌联蛋白是一种大分子蛋白质，在肌节中起着分子弹簧的作用，将含有肌动蛋白的细丝和含有肌球蛋白的粗丝的收缩相互联系起来。N-titin是肌联蛋白的分解产物，可以使用酶联免疫吸附法（ELISA）测定。
近年来，尿源性的N-titin被认为是骨骼肌损伤的独立生物标志物，作为一种无创且特异性高的生物标记物获得了广泛的关注。华西医院风湿免疫科谢其冰教授团队，收集了62例IIM患者、59例其他结缔组织病（CTD）患者、29例健康对照者的尿液样本，通过 ELISA 测定法测定不同组别尿N-titin水平。
结果显示IIM组尿N-titin显著高于其他CTD对照组和健康对照组，而其他CTD患者和健康对照组的尿N-titin水平无统计学差异。IIM伴有骨骼肌损伤的患者组尿N-titin显著高于无骨骼肌损伤组；且与CK呈强烈正相关。此外，我们还发现，尿N-titin也与肌肉疾病活动度评分密切相关。校正了抗MDA5抗体和心肌肌钙蛋白T等CK影响因素后， 尿N-titin可独立预测IIM患者的骨骼肌损伤，诊断骨骼肌损伤的尿N-titin临界值为89.9 pmol/mg Cr；诊断敏感性为87.8%，特异性为100%。
我们的研究结果提示：尿N-titin水平是IIM骨骼肌损伤的独立预测因素，同时尿N-titin＞89.9 pmol/mg Cr也是IIM患者发生骨骼肌损伤的独立预测指标， 具有极高的特异性。
在本研究中，我们发现IIM患者尿N-titin水平最高。尿N-titin水平与CK水平平行，有骨骼肌损害的IIM患者尿N-titin水平明显高于无骨骼肌损害的IIM患者。坏死性肌病患者尿N-titin水平明显高于无肌病皮肌炎患者。尿N-titin水平与肌酶和骨骼肌疾病活动度密切相关。最后，我们证明了N-titin能够独立判断IIM患者的骨骼肌损伤，尿N-titin似乎是评估骨骼肌损伤的一种独特的非侵入性标志物。
在临床中，CK反应横纹肌损伤，但不能区分骨骼肌损伤和心肌损伤。IIM患者可发生心肌损害，因此血清CK升高不能完全归因于骨骼肌损害。我们纳入了无心脏病病史或心脏检查异常的患者，以确保我们定量的CK全部来自骨骼肌。在本研究中，我们发现尿N-titin与心功能指标无相关性，但与CK和骨骼肌疾病活动度评估强相关。N- titin诊断骨骼肌损伤的ROC曲线下面积为0.971，特异度为100%。尿N-titin对IIM患者骨骼肌损伤的诊断界值为89.9 pmol/mg Cr，而健康对照者尿N-titin的中位数水平和95%CI上限分别为1.83和7.87 pmol/mg Cr。在临床实践中，如果患者肌力降低，我们建议首先检测尿N-titin，因为这是一项无创检查。如果检测结果在89.9 pmol/mg左右或以上，那么很可能是骨骼肌损伤。然后进行有创性检查，如肌电图、血清CK检查。如果检测结果在7.87附近或以下，则很可能不是骨骼肌损伤，应进一步探讨肌无力的原因。
此外我们还纳入了活动期SLE和RA但无肌肉受累的患者作为CTD对照组。其炎症指标和免疫指标与IIM患者无显著差异; 而尿N-titin水平并无明显升高，表明N-titin不受CTD对照组免疫状态的影响。Spearman相关分析表明，N-titin在IIM中也与炎症或免疫指标无相关性。这些结果表明N-titin对骨骼肌损伤具有高度特异性，不受免疫活性和炎症的影响。
特发性炎性肌病是一组累及多系统的异质性疾病，以骨骼肌损伤、肌力下降和日常活动受限为特征。骨骼肌损伤是由于炎性细胞浸润、肌纤维变性和坏死，导致肌纤维再生不足和肌肉萎缩。目前，对IIM患者骨骼肌损伤程度的评估主要包括临床评估、血清肌酶测定、肌内肌电图和肌电图核磁共振成像扫描。然而，MRI扫描相对昂贵，EMG只能提供骨骼肌损伤的定性评估。血清肌酶，如肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH)，是评估骨骼肌损伤的重要标志物，但可受到心肌损伤、肝肾疾病或线粒体功能障碍等因素的影响。因此，需要更方便、可靠、特异的生物标志物来量化IIM患者骨骼肌损伤程度。
一般来说，肌肉损伤最初是由肌肉结构的紊乱引起的。因此，骨骼肌肌纤维结构蛋白能更准确地反映骨骼肌损伤。肌联蛋白以前被称为连接蛋白，它的功能是分子弹簧。它连接横纹肌内肌小节的肌球蛋白和肌动蛋白丝，据报道在肌肉消耗性疾病中被降解。肌联蛋白提供了一个结构框架，使粗纤维保持在肌小节的中心，同时通过与其他蛋白质结合来产生收缩力来拉伸松弛的肌肉。由于肌联蛋白和肌球蛋白粗丝的结合位点在收缩过程中和收缩后会向肌联蛋白的N端移动，导致肌球蛋白和肌联蛋白粗丝的结构紊乱，因此肌联蛋白的降解降低了优势作用力。
Titin具有多种蛋白酶结合部分，包括Calpain 1、Calpain 3 (CAPN3)、MMP-2等。CAPN3通过对肌联蛋白c -末端的蛋白水解作用在维持肌小节结构框架的正常稳定中起着重要作用。titin的c端是CAPN3的底物;分裂发生在IS6和IS7区域并导致小的c端片段的产生，而titin的N端仍然锚定在肌小节。完整的N末端序列确保了肌小节的完整性，据推测，N端的降解可能是肌肉损伤的第一个事件。
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
四川大学华西医院风湿免疫科主任
四川省学术和技术带头人
四川省卫生健康委学术技术带头人
四川省医师协会风湿免疫分会会长
四川省医学会风湿免疫专委会常委
四川省中西医结合学会风湿免疫专委会常委
四川省医学会内科学专委会副主委
四川省免疫学会风湿免疫专委会常委
中华医学会风湿免疫专委会第九届青年委员
中国医师协会风湿免疫分会骨质疏松学组委员
医学博士，讲师。四川大学华西医院风湿免疫科主治医师。2017年博士毕业于四川大学华西临床医学院，毕业后至今从事风湿免疫科临床，科研及教学工作，主要研究方向为炎性肌病骨骼肌损伤和心肌损伤的研究。以第一作者在Rheumatology等期刊发表SCI论文7篇，主持兼参与国家级省级科研项目共4项。四川省中西医学会风湿病专委会委员，中国健康促进基金会风湿免疫靶向治疗委员会委员，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会AI学组委员。
谢其冰教授的炎性肌病团队目前建立了逾500例的前瞻性临床队列，包括长期纵向随访资料和生物标本库。其次，团队拥有西部地区最大的炎性肌病临床科研和诊治中心。每年炎性肌病门诊新增病例数超过500例，住院部病例超过200例。
此外，依托四川大学华西医院多学科协作平台和国际一流的科研平台，团队炎性肌病相关心脏损害和肺间质病变领域取得了开创性的成果，得到国际同行的广泛认可。通过持续的临床研究和实践，团队取得了一系列成果，为炎性肌病的诊断和治疗开辟了新的方向。在研究基础方面取得了重要成果。同时在炎性肌病心脏损害，骨骼肌损害，及肺间质病变进行研究，建立临床队列，探索了影响疾病预后的预测因子及快速进展期的决定因素，并制定了相应的临床干预措施。到目前为止，团队在该领域发表了10余篇高质量的SCI论文，并获得了5项相关基金资助。
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