复旦大学附属华山医院神经内科血管组 张怡然

急性出血性或缺血性卒中患者常在急性期表现为高血压，而后者被证明是不良预后的独立预测因素。尽管院内降压治疗被写入脑出血的指南建议，针对卒中急性期降压治疗的大型临床试验存在不一致的结果，卒中急性期血压管理成为几十年来的一大难题。硝酸甘油（GTN，glyceryl trinitrate/nitroglycerin）是一氧化氮供体药物，具有舒张全身及颅内血管的作用。其经皮制剂，作为一种安全便捷的降压药物，既往已有6项相关的急性卒中随机对照试验研究。一项纳入前5项RCT的个体病例数据（Individual Patient Data）meta分析1显示，硝酸甘油贴片未能改善试验人群总体的功能结局；然而在发病6小时内的卒中亚组中，硝酸甘油贴片显示出治疗获益，其降低死亡率及不良事件发生的效果呈时间依赖性（距离发病时间越短，治疗获益越大）。其后于2019年发表的RIGHT-2试验2纳入了发病4小时内院前急救的可疑卒中患者1149人，并没有显示出GTN的有效性；反而在脑出血亚组中存在潜在扩大出血的风险3。

在2021年ESOC首日的Large Clinical Trials中，来自荷兰的Simone Uniken Venema博士汇报了MR ASAP (Multicentre Randomized trial of Acute Stroke Treatment in the Ambulance with a nitroglycerin Patch) 研究的初步结果。

MR ASAP试验4旨在评估硝酸甘油贴片对于发病3小时内的院前卒中急救患者（包括急性缺血性卒中和脑出血）的90天功能预后的改善作用。该研究为多中心、前瞻性、随即、开放标签、盲法评估结局的3期临床研究。

研究者通过院前急救系统纳入目标人群：①可能患急性卒中的成年人；② FAST（Face-Arm-Speech试验）评分2或3分；③SBP140 mmHg；④能在发病3小时内实施试验干预；⑤转运到受试医院；⑥有延迟的书面知情同意。若患者存在以下情况，予以排除：①发病前生活不能自理；②GCS评分<8分；③具有硝酸甘油使用禁忌或者高反应性。

试验组给予经皮作用的硝酸甘油贴片（5mg/天）*24小时，予对照组假性处理。主要研究终点是90天改良Rankin(mRS)评分，次要终点有到院及发病24小时的血压及神经功能缺陷程度（NIHSS评分，美国国立卫生院卒中量表评分）、90天良好功能结局（mRS评分0-2分），Barthel指数以及生活质量评定（EQ-5D-5L）。安全性结局为7天、90天的死亡率以及包括症状性颅内出血等在内的严重不良事件。

研究计划纳入1400名受试者，实际的招募过程一波三折。接连经历RIGHT-2试验中性结果发表后的复审、COVID-19疫情的中断，最终因安全性考虑及无效获益，提前终止试验。自2018年4月至2021年2月共随机化380名患者，排除掉无书面知情同意的54人，分别有171位和155位患者接受GTN和假对照处理，即326名患者纳入最终分析。其中缺血性卒中/TIA占比73%，出血性卒中占比17%，类卒中占比10%。缺血性卒中/TIA中有60%的患者接受静脉溶栓治疗，27%的缺血性卒中患者接受了血管内治疗。除了发病到随机时间试验组更长（71 min VS 55 min），两组基线未见明显差异。

对于主要终点90天mRS评分，无论是在意向性分析人群（acOR: 0.94, 95%CI: 0.63-1.41）还是在目标分析人群（除去类卒中，acOR: 0.90, 95%CI: 0.58-1.38）中，试验组均未较对照组提高90天功能预后。试验组较对照组在入院（163 vs 170mmHg）及发病后24h（139 vs 146 mmHg）收缩压存在降低趋势，但差异无统计学意义。两组在入院及发病后神经功能缺陷程度（NIHSS评分）、90天功能独立率（mRS 0-2）、Barthel指数及生活质量（EQ-5D-SL）结局中亦无明显差异。

在安全性结局中（包括无书面知情的所有参与随机化的安全性人群集），GTN增加了7天的死亡率（aOR: 3.11, 95%CI: 1.09-9.06），但90天时两组死亡率无明显差异（14% vs 13%, aOR: 1.04, 95%CI: 0.51-2.11）。7天內死亡率增加主要体现在脑出血亚组中，试验组较对照组的7天内死亡率有增加的趋势（34% vs 10%; aOR: 5.91, 95%CI 0.78-44.81），但随访至90天时，这样的趋势出现了反转（43% vs 55%; aOR: 0.80, 95%CI 0.16-3.89），虽然两个趋势都无统计学显著性。

在事先定义的亚组分析中，研究者们发现卒中类型和GTN获益存在交互作用（P=0.04），与脑出血的趋势相反，在脑缺血患者GTN的使用似乎更不利于90天功能预后。院前收缩压小于176 mmHg的患者较收缩压大于176 mmHg的亚组从硝酸甘油皮贴降压治疗的获益更不肯定（P=0.004）。

尽管因为无效性提前终止，仅纳入326/1400位受试者，MR ASAP研究表明，对于发病3小时内的卒中患者硝酸甘油贴片并未显示出改善功能预后的疗效，也没有证据表明硝酸甘油贴片会给脑出血患者90天的预后带来危害。

值得祝贺的是，该研究是继在美国的FAST-MAG试验、英国的RIGHT-2试验之后，于荷兰进行的第一个院前卒中急救干预试验。这样的临床研究的成功实施展现了超早期干预的可行性，具有重要临床意义。同时也应注意到，院前急救试验存在一定局限性。首先，院前急救存在较高的误诊率，本研究中类卒中状态占比10%，虽然明显低于RIGHT-2试验的近30%的比例，纳入非卒中人群可能会增加安全性事件的发生率，夸大干预的风险。其次，本研究采用延迟知情的流程，尽管缩短了缺血性卒中患者发病到再灌时间，但因事后缺失知情造成了14%的参与随机化的受试者被排除在意向性分析人群之外。院前急救试验的设计应做好快速识别、准确诊断和符合流程规范救治的平衡。

同时应注意，MR ASAP研究结果尚不能确凿说明院前降压无益于卒中患者预后。与RIGHT-2类似，本研究中两组的血压中位数相差7 mmHg，并不构成临床意义，也不具有统计学显著性。如何选择便捷有效的控制血压的药剂或许是未来研究的另一难点。

1. Bath PM, Woodhouse L, Krishnan K, et al. Effect of Treatment Delay, Stroke Type, and Thrombolysis on the Effect of Glyceryl Trinitrate, a Nitric Oxide Donor, on Outcome after Acute Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient from Randomised Trials. Stroke Res Treat 2016;2016:9706720. doi: 10.1155/2016/9706720 [published Online First: 2016/05/18]

2. Bath PM, Scutt P, Anderson CS, et al. Prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultra-acute presumed stroke (RIGHT-2): an ambulance-based, randomised, sham-controlled, blinded, phase 3 trial. The Lancet 2019;393(10175):1009-20. doi: 10.1016/s0140-6736(19)30194-1

3. Appleton JP, Woodhouse LJ, Bereczki D, et al. Effect of Glyceryl Trinitrate on Hemodynamics in Acute Stroke. Stroke 2019;50(2):405-12. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023190 [published Online First: 2019/01/11]

4. van den Berg SA, Dippel DWJ, Hofmeijer J, et al. Multicentre Randomised trial of Acute Stroke treatment in the Ambulance with a nitroglycerin Patch (MR ASAP): study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2019;20(1):383. doi: 10.1186/s13063-019-3419-z [published Online First: 2019/06/28]