REMAIN-2研究结果证实，在长达48周的治疗期内，瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W联合稳定他汀类药物治疗在血脂控制不佳的非家族性高胆固醇血症患者中均可显著降低LDL-C及其他关键血脂指标，整体安全性、耐受性良好。患者有望从更低的给药频次和更高的依从性中获益，实现对LDL-C长期、稳定的控制。

既往研究显示，他汀类药物治疗联用瑞卡替西单抗，在高胆固醇血症患者中表现出强大的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低效果，给药间隔最长可达每12周一次（Q12W）。REMAIN-2研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，旨在评估瑞卡替西单抗在非家族性高胆固醇血症患者中为期48周的治疗效果和安全性。

在导入期，患者接受稳定的中等强度或高强度他汀类药物治疗，可联合或不联合胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或非诺贝特，持续治疗≥4周。随后，将LDL-C水平≥1.8 mmol/L（如患有动脉粥样硬化性心血管疾病[ASCVD]）或≥2.6 mmol/L（如无ASCVD）的患者按2:2:2:1:1:1的比例随机分配，接受每4周一次150  mg（Q4W）、每8周一次300 mg（Q8W）或每12周一次450 mg（Q12W）的瑞卡替西单抗，或相应给药间隔的匹配安慰剂注射，持续48周。主要有效性终点是从基线到第24周LDL-C水平的百分比变化。

共有689例随机分配的患者接受治疗（平均年龄55.8岁；男性占64.4%；有ASCVD病史者占69.5%；联用依折麦布者占11.2%；基线平均LDL-C水平为2.8 mmol/L）。与安慰剂相比，瑞卡替西单抗治疗组从基线到第24周的LDL-C变化百分比更为显著（P＜0.0001），150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W方案的最小二乘均值差异分别为-62.2%、-59.7%和-53.4%，且瑞卡替西单抗降低LDL-C的效果持续到第48周。在降低其他血脂指标上，包括非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和脂蛋白(a)，瑞卡西单抗组与安慰剂组相比均有优势。在治疗期间，瑞卡替西单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（28.5%对26.6%）和严重治疗相关不良事件（0.4%对0.4%）的发生率均较低且相似。

尽管近年来血脂异常的防治手段和管理办法取得了显著进展，但血脂异常和ASCVD的防控现状仍不理想，临床上对血脂长期规范管理的需求依然迫切。

首先，我国居民对血脂异常的知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平。流行病学数据显示，在ASCVD高危人群中，降脂药物的治疗率仅为5.5%；在已确诊ASCVD人群中，降脂药物的治疗率为14.5%，LDL-C达标率仅为6.8%。其次，尽管他汀类药物是降脂治疗的基石，但其临床应用面临所谓“6原则鸿沟”（treat--to-target, right patients,   right statin, right dose, right combination, right time）的挑战，且药物相关不良反应备受临床关注。与此同时，PCSK9单抗能显著降低LDL-C水平，降幅通常达50%-70%。这对于单用他汀药物LDL-C不达标者、他汀反应不佳者或他汀不耐受患者具有重要的临床价值。然而，常规每2周一次的注射给药方案导致患者长期依从性不理想，影响长期达标率。

在这一临床背景下，首都医科大学附属北京安贞医院心内科针对接受口服降脂药物稳定治疗但LDL-C仍不达标的原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症成人患者，开展了PCSK9单抗联合他汀治疗的多中心RCT研究，即REMAIN-2研究。该研究具有以下亮点：

1. 研究对象是国产原研PCSK9单抗。瑞卡西单抗通过对PCSK9单抗的Fc段氨基酸序列进行优化（YTE突变）获得的突变型融合蛋白，半衰期延长至27.4天，是全球首个超长效PCSK9单抗。REMAIN-2研究结果表明，瑞卡西单抗联合他汀等降脂药物展现出强效降脂作用，可使LDL-C水平显著降低62.2%，24周达标率高达94.5%。值得注意的是，三个治疗组均表现出相似的降脂疗效，给药方案灵活，不增加年治疗剂量和经济负担，延长给药间隔提升患者用药便利性，有助改善依从性。对改善患者预后及防治ASCVD具有重要临床意义。

2. 本研究在新冠疫情期间开展，为确保研究入组质量、进度及数据可靠性，研究团队付出了额外努力，克服了诸多挑战。这一过程不仅磨砺了团队的临床研究能力，也丰富了我国心血管领域的临床试验经验，增强了研究团队在国际学术领域的自信心与影响力。

3. REMAIN-2研究结果于2024年11月发表于JACC。作为美国心脏病学会的官方期刊和心血管领域的顶级学术期刊，JACC的认可是对中国研究团队学术水平和研究质量的高度肯定，展示了我国心血管领域研究的国际竞争力。

REMAIN-2研究自2021年7月启动，历时2年。然而，那段时间正值新冠疫情，尤其在本研究大多数受试者临近达到主要终点之时，恰逢新冠疫情最为肆虐的时期，这给研究带来了前所未有的挑战。封控管理、交通管制、医疗资源紧张……62家研究中心，近700例受试者，如何保障受试者的用药和随访，确保研究高质量完成，成为摆在研究团队面前的一道难题。

首先，受试者的安全性是第一位的。疫情期间，受试者前往研究中心进行随访面临诸多困难，在保证质量的前提下，研究团队允许部分访视的安全性检查在当地医院进行，并通过电话、视频等方式进行远程随访，密切关注受试者的健康状况；背景药物他汀是受试者治疗的基石，疫情期间物流受阻，部分地区的他汀类药物无法邮寄，研究团队迅速调整方案，允许受试者在当地药店自行购买同规格、同厂家的他汀类药物，并详细记录用药情况。

其次，数据的完整性是研究质量的保证，研究团队也采取了一些创新性的方法。对于血脂检测、试验用药品注射等必须在研究中心进行的操作，由于受试者难以严格按照既定时间窗进行访视，研究团队通过药理学模型，适当延长了访视时间窗，为受试者提供更灵活的随访安排。

尽管面临重重困难，REMAIN-2研究团队始终坚守科研初心，克服疫情带来的种种挑战，最终于2023年3月顺利完成全部访视。这是对科学研究的坚守和对患者安全与健康的尊重，也为未来在特殊情况下开展临床研究积累了宝贵的经验。

马长生

通讯作者

首都医科大学附属北京安贞医院主任医师、教授，心脏内科医学中心主任。

国家卫健委能力建设和继续教育中心心血管病学专家委员会主任委员，国家卫健委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任，中华医学会心血管病学分会主任委员，中国老年学和老年医学学会慢病远程与智能管理分会主任委员，心血管诊疗技术与器械教育部工程研究中心主任。

主要从事心血管疾病，尤其是心律失常相关临床研究。

《PACE》主编，《Circulation》、《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》、《Cardiology Discovery》等杂志副主编。北京市科委心血管领域“领衔专家”。享受政府特殊津贴，为“卫生部有突出贡献的中青年专家”、“万人计划”入选人才、“北京学者”、“科技北京百名领军人才”、“北京市高层次卫生技术领军人才”、“推动北京创造的科技人物”，获“吴阶平-保罗杨森医学药学奖”。作为课题负责人承担了国家“十五”科技攻关计划、“十一五”高技术研究发展计划（863计划）、“十二五”科技支撑计划、“十三五”、“十四五”重点研发计划专项、国家自然科学基金等省部级以上科研项目20余项，发表论文900余篇（其中SCI收录近300篇），主编《心律失常射频消融图谱》、《介入心脏病学》等学术专著多部，三次获得国家科技进步奖二等奖

孙艺红

通讯作者

首都医科大学附属北京安贞医院主任医师、教授，心内科重症中心主任。

中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员，中国医师协会心血管病分会血栓学组委员，中国医师协会心脏重症专业委员会委员血栓学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会副主任委员，北京医学会心血管病分会重症学组副组长，中国医师协会检验分会心血管病专家委员会副主任委员，欧洲心脏病学学会委员（FESC），美国心脏病学院委员（FACC）。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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