人类拥有高度复杂的免疫系统，可抵御多数侵袭性真菌病（IFD）。因此，IFD主要发生于具有潜在严重基础疾病或基础状况较差的患者。血液科患者存在诸多IFD高危因素（IFD的危险因素见下表1），真菌感染的风险贯穿始终。患者一旦合并IFD，病死率高且经济负担重。因此，预防IFD感染显得尤为重要。

表1 IFD的危险因素

面对严重的IFD疾病，《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（2020）》中推荐分层管理的诊治原则（分层标准见下表2），根据患者的表现进行诊断分层，予以相应的抗真菌治疗。

表2 分层标准

目前，国内外指南均推荐对于白血病和造血干细胞移植患者进行真菌预防治疗。

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（2020）》中推荐对于急性白血病（包括骨髓增生异常综合征）初次诱导或挽救化疗患者、异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）患者、持续粒细胞缺乏患者、接受免疫抑制疗法（IST）或造血干细胞移植（HSCT）治疗的重症再生障碍性贫血患者、以及存在其他IFD高危因素[包括慢性支气管疾病、基础情况差、长时间粒细胞缺乏症（＞14天）等与化疗患者进展为IFD密切相关]的患者，均应进行抗真菌预防治疗。《肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019）》并未推荐化疗导致粒缺患者接受抗真菌预防治疗。

目前肿瘤领域较多使用肿瘤分子靶向治疗，大家要关注分子靶向治疗所导致的IFD。目前还缺乏真实世界的数据，考虑到感染风险的可变性及长期性，目前尚不推荐靶向治疗患者接受抗霉菌预防治疗，但临床中保持高度疑似侵袭性曲霉菌病的诊断意识极为重要。

化疗患者

我国一项多中心研究依据IFD独立危险因素（表3）将恶性血液病接受化疗患者分为高危（IFD发生率为15%）、中危（5%）和低危（1%）患者，并给予抗真菌预防治疗。结果显示，高危患者预防治疗显著获益，中危患者预防治疗可获益，低危患者预防治疗未明显获益。因此，高危患者、中危患者应予以抗真菌预防治疗。

 表3 依据IFD独立危险因素分层

造血干细胞移植患者

我国的一项在35家血液中心开展的多中心、前瞻性研究显示，自体移植和HLA同胞全相合移植受体患者的IFD发生率较低（图1蓝线、绿线），单倍型和无关供体移植患者IFD的发生率较高（图1紫线、红线）。

图1 不同移植方案患者IFD发生率

应基于不同的移植方案和移植后时间区间进行真菌预防治疗。单倍型和无关供体移植造血重建前可以采用氟康唑进行预防，造血重建后建议泊沙康唑进行预防；自体造血干细胞移植和人类白细胞抗原同胞全相合移植受体患者可以采用氟康唑进行预防。

 《第6届欧洲白血病感染会议指南》（以下简称ECIL-6）推荐的Allo-HSCT患者预防疗程是90~100天；对于难治抗宿主病，并/或正进行免疫治疗患者初级预防需要持续超过100天。各个国家指南均认为进行Allo-HSCT的100天内没有低危患者。

一项研究表明，57.3%真菌感染发生在移植后早期（0~40天），23.8%真菌感染发生在移植后晚期（40~100天），仅18.9%的感染发生在极晚期（＞100天）。意大利的一项研究显示，侵袭性曲霉菌病是最常见的感染（约占81.1%），其次为念珠菌（占11.0%），其余真菌感染均少于5%。因此，HSCT期间抗真菌需要全程覆盖曲霉菌。

自21世纪以来，HSCT患者非曲霉菌性霉菌感染呈增加趋势，毛霉菌感染增加尤为明显。因此，临床中对毛霉菌感染也要引起重视。

患者选择IFD预防药物的需要考虑因素包括：①药物耐药性；②安全性；③组织浓度；④生物利用度；⑤药物相互作用；⑥药物经济学。

欧美相关指南均对治疗药物进行了推荐（表4），目前我国的治疗指南还未进行药物推荐。移植后应覆盖曲霉菌类霉菌，尽可能覆盖罕见菌。

表4 真菌预防管理指南相关药物推荐表

预防IFD新策略

Meta分析显示，高危人群预防性雾化吸入两性霉素B（AmB）组发生率为3.6%，对照组为9.2%，预防性雾化吸入AmB组患者IPA发生率低于对照组。一项由苏州大学附一医院血液科牵头的全国多中心、前瞻性队列研究已经开展，即脱氧胆酸盐AmB雾化吸入预防血液病高危患者肺部真菌感的临床研究，预实验的效果十分显著。

总体而言，对于高危IFD患者，进行初级预防时需要考虑多项综合因素，例如当地IFD发病率数据、当地微生物流行病学数据、患者工作和生活环境、诊断方法、导管置入情况等，根据个人情况选择最合适的抗真菌治疗方案。

预防之前的侵袭性真菌感染复发，或者处于一个新的更危险阶段，包括新近出现持续性中性粒细胞缺乏（通常是由于化疗导致的）或中毒免疫抑制（主要是异基因造血干细胞移植后）。

尽管没有随机研究评价二级真菌预防在高危患者中的疗效，但多数中心认为其具有减少移植后患者侵袭性真菌感染发病的潜在价值，故推荐为“AII级”。

ECIL-6没有特定的药物推荐，但是药物选择应根据之前侵袭性感染的病原菌检测结果和既往对抗真菌药物的反应，常用伏立康唑和脂质体两性霉素B。

目前，仍然要重视IFD的基础预防，即：①积极治疗原发病；②怀疑导管相关性血流感染患者尽早拔出深静脉置管；③尽早脱离粒细胞缺乏，恢复免疫功能；④加强洗手制度、无菌操作、探视制度及医患教育；⑤加强对病区以及净化舱的环境监控；⑥采取层流净化罩或者入净化舱进行全环境保护；⑦尽可能保护和恢复患者解剖生理屏障。

IFD患者病死率仍呈增加趋势，IFD的预防管理仍多诸多挑战；需要充分评估患者IFD危险因素，对于高危血液病患者进行合理的个体化预防；在HSCT患者中使用的IFD预防药物需要更广谱长疗程，且具有良好的抗菌活性；推荐分层管理的诊疗原则，采用基础预防和药物预防相结合，减少确诊真菌感染发生率。

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