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医学笔记|重症肺炎早期诊断和危险分层生物标志物（上）

获取支气管肺泡灌洗液（BALF）的关键技术是支气管肺泡灌洗术，其相关炎性标志物在临床也在使用。难点在于感染的异质性，病变非均一性，测值受浓度测定方法学影响大，且实施受技术条件限制，多限于插管的危重症患者，存在依从性、安全性和卫生经济学等问题。

BALF细胞因子与血清细胞因子对比研究显示目前其临床提示意义不大。BALF的炎性标志物有利于鉴别诊断和微生物识别。

血清乳酸脱氢酶也是非特异性标志物，在炎症过程中通常升高，乳酸脱氢酶同工酶可辅助诊断难治性肺炎支原体肺炎，但对其他病原感染的意义尚不明确。

理论上，弹性蛋白酶与SCAP合并ARDS有关，早期释放，但临床尚未开展。

可溶性髓系细胞表达触发受体（sTREM-1）是诊断细菌感染较特异的指标，提示疾病严重程度和预后（存在争议）。

肾上腺髓质素前体（pro-ADM）是脓毒症/局部细菌感染的预测标志物，可用于区分SIRS中的脓毒症患者，以及重症感染患者风险评估和预后。

Presepsin属sCD14亚型，在脓毒症的早期诊断和预后判断中有较高的临床应用前景。

高迁移率族蛋白1（HMGB1），由促进炎症标志物和细胞因子产生，如IL-6、TNF-α、INF-γ，在脓毒症及细菌病毒共感染时明显升高。不同的标志物与重症感染的病情严重程度、预后等存在一定的相关性。

通过高通量组学技术检测外周血RNA的生物标志物变化早于临床症状出现，快速便捷（耗时仅1.5小时左右）。

Suarez等检测成人患者的血液样本，发现干扰素相关基因（IFI44、IFIT3、IFI27、RSAD2、OAS2、OASL、IFIT2和PARP9）能鉴别细菌和病毒感染。该组基因表达的增加较PCT区分细菌和病毒感染更具有效性。Mahajan等在＜60日龄的发热婴儿中发现，10个基因（BATF、MSRA、ALOX5AP、PADI4、RAB27A、FCAR、MGAM、HNRNPA3P1、MMP9、HSH2D）鉴别细菌和非细菌感染的敏感性和特异性均＞90%。

一旦明确机体血样RNA生物特征表达谱的临床意义，其检测可通过分子生物学技术手段实现快速、准确分析，是未来感染病原学辅助诊断的重要手段。

中性粒细胞CD64（nCD64）  是诊断细菌感染的非常有意义的生物标志物。最近一项儿科重症前瞻性双盲观察性研究结果显示，PICU患儿入院时nCD64与PCT和CRP呈正相关，nCD64区分细菌和病毒感染的ROC曲线下面积为0.83，可能是病原学诊断的新型标志物。

血清可溶性CD163  单核细胞表面表达CD163与脓毒症相关噬血细胞综合征的发生有关。EBV是感染继发噬血细胞综合征的主要致病性微生物，血清可溶性CD163可能在噬血细胞综合征感染病原诊断中提供辅助诊断依据。

新近发现新冠感染重症患者血清中有独特的一些分子变化。西湖大学生命科学学院郭天南带领的蛋白质组大数据实验室在《细胞》上发表的研究表明，在新冠重症患者中，有93种特有的蛋白表达和204个特征性改变的代谢分子，其中50种蛋白与患者体内的巨噬细胞、补体系统、血小板脱颗粒有关，有100多种氨基酸及100多种脂质均出现显著减少（病毒快速扩散导致的消耗），将来还可能筛选出新的有特征性的生物标志物。

花生四烯酸代谢产生的脂氧素类、Ω-3脂肪酸衍生的消退素、胞壁质、前列腺素被统称为脂质介质，通过与同源受体（G蛋白耦联受体超家族成员）结合而发挥其生物学效应，在维持免疫反应稳态方面发挥关键作用。消退素家族分子是一类具有抗炎效能的脂质介质。临床研究提示，血清RvE1水平与CRP呈正相关，随炎症缓解，其水平降低。RvD1是机体阻断早期炎性反应，避免进展为慢性炎症的关键分子。脂质介质作为内源性抗炎/促分解脂质介质可加速炎症的消退，与炎性反应平行并存，是一类重要的炎症标志物。

在甲型流感病毒（IAV）感染动物模型中，肺、脾、血浆和BALF中发现，12-羟基二十碳三烯酸（12-HETE）、15-HETE、17-羟基二十二碳六烯酸（17-HDHA）与IAV感染密切相关，是IAV感染鉴定的潜在炎症标志物。病毒或细菌感染引发的代谢组学图谱的变化，对于病毒、细菌感染的病原学诊断的指导意义，以及临床样本中该类炎症标志物的检测均有待开发。

SCAP早期诊断和危险分层的生物标志物逐渐受到关注并在临床中应用，联合分子生物学、转录组学、宏基因组以及代谢组学等方法使早期精准化诊断（病原学精准诊断）成为可能。经典炎症因子、急性期蛋白、血液RNA生物特征谱/代谢小分子以及免疫细胞标志物量化呈现，有助于从多维角度诊断和鉴别诊断，并实现危险分层评估。重症肺炎精准化诊断、评估及个体化治疗策略是呼吸危重症医学未来发展的重要方向。