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中肿团队首次揭示这类肺癌的原发性耐药机制丨今日前沿

2024-05-13作者：论坛报晶资讯

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近日，中山大学肿瘤防治中心方文峰、张力教授团队在美国癌症研究学会官方杂志《临床肿瘤杂志》（Clinical Cancer Research）发表了题为“EGFR p.E709X突变介导携带EGFR p.G719X的晚期非小细胞肺癌患者对第三代EGFR-TKIs原发性耐药”的文章。

研究首次揭示了少见EGFR p.G719X突变非小细胞肺癌（NSCLC）人群中伴随EGFR p.E709X突变的重要角色（突变频率约30%），并提出了基于共存EGFR p.E709X突变状态确立针对EGFR p.G719X突变非小细胞肺癌的最佳临床治疗策略。

针对表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）目前被认为是对于携带敏感表皮生长因子受体突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案。然而，尽管强有力的临床试验数据显示EGFR-TKIs的治疗效果显著，但大多数试验仅纳入经典表皮生长因子受体外显子19缺失（Del19）或p.L858R突变的患者。值得注意的是，约7%~23%的非小细胞肺癌肿瘤患者会携带非经典的表皮生长因子受体突变，即p.G719X, p.L861Q, p.S768I和20号外显子插入突变等。其中，EGFR 20号外显子插入突变对EGFR-TKIs普遍耐药，而p.G719X, p.L861Q或p.S768I突变患者的治疗效果相对较好。

在表皮生长因子受体少见突变中，EGFR p.G719X突变发生率较高，但尚未对该突变位点进行广泛、深入研究。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2023.V1版），阿法替尼和奥西替尼均被推荐用于治疗晚期EGFR p.G719X突变非小细胞肺癌患者。然而，目前尚无阿法替尼和奥希替尼等三代EGFR-TKIs在 EGFR p.G719X突变人群中的头对头比较，仍不清楚哪种靶向药是最佳治疗方案。

为了弥合临床知识差距并促进表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌的精准治疗，团队针对少见EGFR p.G719X突变非小细胞肺癌进行了一项临床转化研究。

该研究纳入了迄今为止最大样本量的可及的EGFR p.G719X突变肺癌患者，首次阐述了EGFR p.G719X 突变非小细胞肺癌基于共存表皮生长因子受体基因突变的分子分型，并在来自中国多个中心的EGFR p.G719X突变患者队列中，发现了EGFR p.E709X突变对阿法替尼/三代EGFR-TKIs治疗疗效的影响。

更进一步，该研究运用体外药敏实验、计算结构模拟与类器官模型构建，以佐证临床发现。结果提示：对于EGFR p.G719X单一突变的患者，可按照NCCN指南应用阿法替尼或第三代EGFR-TKIs。与之相比，EGFR p.E709X突变可介导EGFR p.G719X突变的晚期非小细胞肺癌患者对第三代EGFR-TKI的原发性耐药，与之相反，研究发现，阿法替尼仍可保持对合并EGFR p.E709X/G719X突变型NSCLC的敏感性。因此，应根据潜在的共存EGFR p.E709X 突变状态采取针对EGFR p.G719X突变群体的精准治疗策略。

根据共存的EGFR p.E709X突变状态对EGFR p.G719X突变患者采取个体化治疗策略

本研究首次对EGFR p.G719X突变型非小细胞肺癌进行基于基因组的分子分型，可有效指导携带该少见突变的肺癌患者的精准靶向治疗。本研究的发现为学界对少见表皮生长因子受体突变型肺癌的认知与理解提供了参考，并有助于在临床诊疗常规中指导这一少见肺癌亚群的最佳靶向治疗。

中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、张力教授为论文的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心研究生庞兰兰、黄逸华、庄伟涛、内科张亚雄副主任医师为论文的共同第一作者。

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