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2024年欧洲呼吸学会肺泡蛋白沉积症诊断和管理指南——治疗和评估|指南解读

2025-03-19作者：论坛报小璐资讯

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作者：同济大学附属上海市肺科医院张黎莎白久武徐金富

摘要

2024年欧洲呼吸学会发布了国际首部肺泡蛋白沉积症（PAP）诊断和管理指南。该指南针对PAP定义、临床诊断流程、治疗方案、疗效评估以及未来的研究方向等各个方面进行阐述，给出了较为明确的推荐意见，本文将从治疗方案、疗效评估和未来研究方向方面介绍该指南的要点。

一、PAP治疗方案选择

PAP治疗主要针对病情活动或恶化患者。首先需对肺功能损伤程度、CT影像学改变、血氧饱和度以及生存质量等综合评估以明确治疗必要性（图3）。

对于未出现呼吸衰竭或危及生命的并发症，并且生存质量尚可的患者，指南推荐以临床随访为主，暂不予治疗。

对于存在治疗指征的患者，优先考虑WLL及GM-CSF吸入治疗。WLL治疗的适应证在各诊疗中心并无统一标准，指南参考各中心标准后提出，当出现：① 不明原因的肺功能下降；② 静息状态下氧分压下降；③ 基于连续胸部影像学对比显示严重程度增加；④ DL_CO下降；⑤ FVC下降；⑥ 静息状态下血氧饱和度下降或呼吸系统症状加重等指标时，可考虑行WLL治疗。同样，GM-CSF吸入治疗的纳入标准也不相同。PAGE试验中，患者如在正常大气环境仰卧位静息5分钟后测PaO₂< 70 mmHg或PaO₂< 75 mmHg并出现至少一种症状（咳嗽、咳痰或用力呼吸困难）时，可行GM-CSF吸入治疗。IMPALA试验中，纳入标准为在入组前至少2个月内保持稳定或进展的aPAP患者，静息PaO₂< 75mmHg或6分钟步行试验中饱和度下降超过4%，并且AaDO₂⩾ 25mmHg。

总的来说，目前的PAP治疗标准仍缺少统一的国际共识，需在这一领域进行更多研究。按照现有研究结果，指南推荐，若判定患者存在治疗指征，WLL以及GM-CSF吸入治疗可作为一线疗法（强烈推荐）。若治疗无效，或出现危及生命的呼吸衰竭，则可考虑利妥昔单抗或血浆置换治疗（有条件推荐）。而对于难治性病例，可考虑进行肺移植（有条件推荐）。

图3 PAP的治疗流程

注：病情活动或恶化的PAP患者适用本流程。治疗合理性应结合肺功能受损程度、影像学改变、血氧饱和度和症状等共同评估。本流程在专家小组成员达成共识的基础上制定。

二、PAP疗效评估

PAP疗效评估目前并无统一的评判标准，一般认为，治疗目标是实现病情改善或保持长期稳定，从而减少对WLL的治疗需求。已报道的与WLL相关的研究中提出，血气参数和影像学的改善是评估治疗效果的关键指标。而在GM-CSF相关的RCT研究中，室内条件下的AaDO₂是主要的结局指标，DLCO和HRCT浸润改善则被认为是次要结局指标。此外，在其他研究中，患者生活质量以及症状的改善也被用于评价疗效。部分生物学标志物，如KL-6、SP-D、乳酸脱氢酶、YKL-40和肿瘤组织抗原等，对于疗效评价也有一定参考价值。总的来说，指南明确了肺功能和血气改善在评估疗效中的重要性，但并未提供改善的阈值数字。并且建议需在一定的随访时间内（≥6个月）对症状和影像学改变进行充分评估。

对于经过充分的治疗和随访后（约6个月），呼吸道症状，肺功能或气体交换功能以及胸部影像学浸润持续存在或恶化的PAP患者则被认为治疗失败，即可被定义为难治性PAP。这部分患者通常需要更频繁的WLL治疗，并且可出现相关生物标志物水平的改变，但由于相关研究异质性较大，目前尚未得出明确结果。在对此类患者进行评估时，首先要注意排除干预操作后产生并发症，从而引起治疗失败的可能。

总之，指南推荐，在治疗后对患者进行仔细且密切的随访，旨在评估疾病活动性，排除短期或长期的治疗并发症，以及其他疾病引起的治疗失败可能。

三、未来研究方向

近年来，关于PAP的发病机制和临床研究方面已取得了很大进展，但仍有许多问题尚未得到解答，因此专家小组对于未来研究方向提出了建议，并且鼓励国际合作以达成国际共识（表3）。

表3 未来研究方向

四、讨论

PAP的诊断和治疗仍是一个重大的临床挑战，目前缺少标准化的诊断流程来对各种类型PAP进行鉴别诊断。指南对BAL、活检、GM-CSF等诊断手段的适用情况进行阐述并提供支持依据，并且对PAP患者的理想化治疗流程进行阐述，为未来PAP的诊疗和管理提供了方向。同时，专家小组也指出了指南的局限性：首先，大部分诊疗中心无法提供GM-CSF抗体检测或基因检测，并且部分推荐意见是通过专家小组讨论得出，缺少数据支持。此外，现有临床试验对于治疗有效性评估标准差异较大，缺少统一共识。另外，指南所推荐的治疗方案为最理想化方案，实际应用中应考虑各地的药物可及性及经济负担。

指南共引用了129篇相关文献，其中包括我国学者的研究成果13篇。这表明中国在PAP领域的研究已经初显成效，但未来仍需进一步汇聚国内多中心力量，推动形成更加完善的国际诊疗共识，为PAP的全球化规范治疗作出更大贡献。

本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会编委徐凯峰教授组稿

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