本研究旨在探讨西方局限性和转移性GEA人群中CLDN18.2的表达情况，以及其与其他生物标志物（如HER2状态、微卫星不稳定性（MSI）和PD-L1表达）的共表达情况。研究采用单中心、回顾性设计，纳入2019-2023年间诊断的405例局限性和转移性GEA患者。通过免疫组化（IHC）使用VENTANA CLDN18 [43-14A] RxDx Assay检测CLDN18.2阳性，阳性定义为≥75%的肿瘤细胞显示中到强度膜染色。同时，研究还评估了错配修复（MMR）状态、HER2状态（IHC/SISH）和PD-L1 CPS。截至2024年8月，研究收集了患者的基线特征和临床随访数据，以评估总生存期（OS）、无进展/无复发生存期（PFS/RFS）和复发后生存期（SAR）。

405例患者中，261例为局限性GEA，144例为转移性GEA，大多数患者为男性（71%），中位年龄65岁。59%的肿瘤为食管胃结合部肿瘤，41%为胃癌。研究发现，西方人群中局限性和转移性GEA的CLDN18.2阳性率为42%。错配修复缺陷（dMMR）、HER2阳性（TOGA标准）及PD-L1 CPS≥1的发生率分别为6%、16%、58%。CLDN18.2与HER2共阳性率为5%，与dMMR共阳性率为3%，其中50%的dMMR病例和1/3的HER2阳性病例中存在CLDN18.2阳性。CLDN18.2与PD-L1 CPS≥1/≥5/≥10共阳性率分别为23%、15%和9%。CLDN18.2阳性与局限性/转移性患者的RFS、PFS、OS及SAR均无显著关联（P>0.05）。PD-L1 CPS≥1的局限性患者复发后生存期（SAR）显著延长（HR=0.51，P=0.002），而CLDN18.2阳性和阴性患者之间的SAR无显著差异（HR=1.07，P=0.77）。

图. 在两个队列中，总生存期与CLDN18.2表达无关

图. CLDN18.2阳性/阴性与HER2+/-、dMMR及不同PD-L1 CPS临界值(<1、≥1、≥5、≥10)的相关性比较

西方人群局限性和转移性GEA中CLDN18.2的阳性率为42%，dMMR、PD-L1 CPS≥1及HER2的阳性率分别为6%、58%、16%。值得注意的是，CLDN18.2阳性在约一半的dMMR和三分之一的HER2阳性病例中存在。然而，CLDN18.2阳性对局限性和转移性疾病的生存无显著影响。

本研究旨在开发一种基于人工智能（AI）的模型，通过分析胃癌患者的H&E染色切片预测CLDN18.2表达和免疫表型，以指导治疗决策。CLDN18.2是佐妥昔单抗联合化疗的临床相关靶点，传统检测方法（如免疫组化）存在样本不足、耗时长等局限性。研究采用Vision Transformer架构的多实例学习框架，利用459例患者的H&E切片（推导队列）训练模型，并在内部验证队列（381例接受一线免疫检查点抑制剂联合化疗或单纯化疗的患者）和外部验证队列（100例来自不同种族背景的患者）中评估其性能。通过AI分析全切片图像对免疫表型进行分层，进一步探索不同亚组患者的治疗反应差异。

CLDN18.2阳性的患病率在推导队列中为43.4%，内部验证队列为37.3%，外部验证队列为26.0%。AI模型在推导队列中预测CLDN18.2表达的AUROC为0.753，敏感性和特异性分别为0.638和0.723。在内部和外部验证队列中，AUROC分别为0.752和0.746，具有类似的敏感性和特异性水平。在内部验证队列中，基于预测的CLDN18.2阳性和免疫表型状态，患者被分层为亚组。其中，预测为CLDN18.2阴性和炎症性免疫表型的亚组从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益最大，与仅化疗组相比，PFS和OS的风险比分别为0.37（95% CI 0.17–0.78，P=0.009）和0.41（95% CI 0.19–0.88，P=0.021）。其他亚组的HR值也有所报告，但未达到统计学显著性。

表. CLDN18.2预测AI模型在衍生队列、内部和外部验证队列中的性能

该AI模型能够可靠地从常规H&E切片预测CLDN18.2表达，且在不同队列中表现一致。结合CLDN18.2表达和免疫表型的生存分析表明，AI分层可有效识别可能从免疫检查点抑制剂联合化疗中获益的特定亚组。这一方法为胃癌一线治疗的精准决策提供了潜在工具，尤其适用于传统检测受限的场景。