中国医学论坛报记者刘茜发自德国柏林

柏林时间10月2日下午，EASD2018发布了Harmony研究的最新结果，本报记者有幸在现场采访了北京大学人民医院纪立农教授，请纪教授点评该研究结果及对我国临床实践的启示。

研究简介

不同胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的化学结构、作用持续时间及其对临床结果的影响不同。阿必鲁肽（albiglutide）周制剂对2型糖尿病的心血管作用尚不清楚，本次EASD年会上公布的Harmony研究，其目的是确定阿必鲁肽在预防心血管死亡、心肌梗死或卒中等主要心血管不良事件（MACE）方面的安全性和有效性。

研究者在28个国家的610个站点进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验。9463名40岁及以上且患有2型糖尿病和心血管疾病的患者按照1：1的比例随机分配，除标准治疗外，接受皮下注射阿必鲁肽（30~50 mg，基于血糖反应和耐受性）或安慰剂治疗。我们假设阿必鲁肽首次发生心血管死亡，心肌梗死或中风的主要结果（在意向性人群中进行的评估）方面不劣于安慰剂。危险比（HR）95%CI的上限＜1.30被认为是非劣效性。

结果显示，阿必鲁肽组及安慰剂组分别有7％和9%的患者发生主要复合终点事件，发生率分别为4.6次/每100人-年及5.9次/每100人-年，危险比（HR）=0.78，95%CI 0.68~0.90，表明阿必鲁肽优于安慰剂（非劣效性p<0.0001；优越性p=0.0006）。急性胰腺炎（阿必鲁肽组10例，安慰剂组7例）、胰腺癌（阿必鲁肽组6例，安慰剂组5例），甲状腺髓样癌（两组均为0例）的发病率及其他严重不良事件在两组之间没有差异。安慰剂组中有3例（<1%）死亡，研究人员进行评估后认为其死亡与药物治疗相关，阿必鲁肽组中有2例（<1%）死亡。

在患有2型糖尿病和心血管疾病的患者中，阿必鲁肽在主要不良心血管事件方面优于安慰剂。因此，基于证据的GLP-1受体激动剂应被视为降低2型糖尿病患者心血管事件风险的综合策略的一部分。

专家点评：北京大学人民医院纪立农教授

Harmony研究主要结果解读

Harmony研究是关于胰高血糖样肽-1（GLP-1）受体激动剂周制剂阿必鲁肽的临床试验，阿必鲁肽由两个人GLP-1分子连结而成。本次EASD发布的研究目的为评估阿必鲁肽的心血管安全性，同时也预设探讨了该药物的心血管保护作用。该研究入选人群为伴有心脑血管疾病的2型糖尿病患者，其中70%已经发生过心血管疾病，其他还包括合并卒中、外周血管病变等。将这些高危的2型糖尿病患者随机分为阿比鲁肽治疗组和安慰剂治疗组，平均随访1.6年。研究结果显示，与安慰剂相比阿必鲁肽治疗组患者的主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、心肌梗死、卒中）的发生率显著下降了22%。进一步分析显示，其中非致死性心肌梗死风险下降更明显，为25%，也具有统计学意义。

GLP-1受体激动剂的心血管保护作用进一步得到证实

纪立农教授指出，目前来看，已发表的应用GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病心血管结局评估研究结果提示某些GLP-1受体激动剂有心血管保护作用，尤其是在利拉鲁肽及阿必鲁肽的研究中表现出较为明显的效果。例如LEADER研究结果显示GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以减少心脑血管疾病发生风险；SUSTAIN-6研究结果显示，基于人GLP-1分子的GLP-1受体激动剂周制剂索马鲁肽，可减少2型糖尿病心脑血管疾病发生风险及死亡风险；在EXSCEL研究（艾塞那肽周制剂）中也看到类似趋势。

Harmony研究结果进一步证实了GLP-1受体激动剂的心血管保护作用。同时，纪教授谈到，阿必鲁肽组与安慰剂组的主要心血管事件曲线在治疗8个月后才逐渐出现分离，提示其心血管保护作用主要是通过减少动脉粥样硬化来实现的。

关于其他安全性结果的探讨

Harmony研究进一步证实GLP-1受体激动剂不增加胰腺炎和胰腺肿瘤发生的风险。

SUSTAIN-6研究结果提示，长效GLP-1受体激动剂增加了糖尿病视网膜病变风险，但是在Harmony研究中没有观察到这种现象。究其原因，是由于急性的血糖改善情况不同，还是因为这两种药物的分子构成不同导致视网膜病变发生风险不同，还有待于今后进一步研究。

最后，纪教授表示，今后GLP-1受体激动剂类药物在糖尿病人群中或会更被广泛地应用，因为该类药物不但可以改善血糖、减少微血管病变发生风险，还可以降低对糖尿病患者威胁最大的心脑血管病变的发生风险。我们也期待阿必鲁肽能有机会在中国上市，帮助中国的患者减少糖尿病的危害。