戴晓芳 协和医院 撰稿

一、引言

肺癌在全球范围内，无论是发病率还是死亡率，都稳居恶性肿瘤之首。晚期肺癌患者的 5 年生存率不容乐观，预后较差。在肺癌的分子生物学领域持续探索过程中，诸多驱动基因异常被相继发现。其中，MET 扩增作为一种关键的分子改变，在晚期肺癌的发生与发展进程里扮演着举足轻重的角色。原发 MET 扩增晚期肺癌患者，因其独特的分子特征，治疗手段选择有限，这严重制约了患者的生存质量与生存时长。近些年来，随着对 MET 通路研究的逐步深入，靶向 MET 的药物不断涌现。赛沃替尼作为一种高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，宛如黑暗中的曙光，为原发 MET 扩增晚期肺癌患者带来了新的希望。接下来，本文将全面梳理原发 MET 扩增晚期肺癌的治疗现状，深入探讨赛沃替尼在其中所展现出的治疗潜力。

二、肺癌概述及 MET 扩增的意义

2.1 肺癌的流行病学与分类

肺癌主要划分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 占比约 85%，SCLC 占比约 15% 。NSCLC 又能进一步细分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等多种组织学类型。放眼全球，肺癌的发病率和死亡率呈持续上升态势，特别是在发展中国家，受人口老龄化、吸烟率居高不下以及环境污染等多重因素影响，肺癌所带来的疾病负担愈发沉重。

2.2 MET 基因及蛋白结构

在人类 7 号染色体长臂 21 区（7q21），存在着 MET 基因，其编码的 MET 蛋白属于跨膜受体酪氨酸激酶。MET 蛋白由 α 链和 β 链通过二硫键紧密相连，α 链位于细胞外，主要负责与配体肝细胞生长因子（HGF）相结合，而 β 链跨膜且含有胞内酪氨酸激酶结构域。一旦 HGF 与 MET 的 α 链结合，β 链上的酪氨酸残基便会发生自磷酸化，进而激活下游一系列关键信号通路，诸如 PI3K - AKT - mTOR、RAS - RAF - MEK - ERK 等。这些信号通路在细胞增殖、存活、迁移、侵袭以及血管生成等诸多过程中，发挥着不可或缺的作用 。

2.3 MET 扩增在肺癌中的发生率与临床意义

在 NSCLC 中，MET 扩增的发生率大致处于 1% - 5% 区间，且在肺腺癌中的发生率相对更高。大量研究表明，MET 扩增与肺癌的不良预后紧密相关，不仅会促使肿瘤细胞的增殖和转移能力显著增强，还与肺癌对其他靶向药物和化疗药物产生耐药性密切相关。以 EGFR - TKI 治疗耐药的 NSCLC 患者为例，约 10% - 20% 的患者可检测出 MET 扩增，这种获得性 MET 扩增已然成为导致 EGFR - TKI 耐药的重要机制之一 。此外，原发 MET 扩增的晚期肺癌患者，对传统化疗和免疫治疗的反应通常不佳。基于此，针对 MET 扩增开展靶向治疗，具有极为重要的临床价值。

三、原发 MET 扩增晚期肺癌的现有治疗困境

3.1 传统化疗效果欠佳

传统化疗药物，像铂类联合培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇等方案，是晚期肺癌治疗的基础手段。然而，对于原发 MET 扩增的晚期肺癌患者而言，化疗的客观缓解率（ORR）较低，中位无进展生存期（PFS）较短。原因在于，MET 扩增激活的信号通路会促使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药，而且肿瘤细胞自身较强的增殖和侵袭能力，也使得化疗难以有效遏制肿瘤进展。众多临床研究显示，传统化疗在原发 MET 扩增晚期肺癌患者中的 ORR 仅在 10% - 30% 之间，PFS 通常维持在 3 - 6 个月左右 。

3.2 免疫治疗疗效有限

免疫检查点抑制剂，比如程序性死亡受体 1（PD - 1）/ 程序性死亡受体配体 1（PD - L1）抑制剂，在晚期肺癌治疗领域取得了显著进展。但对于原发 MET 扩增的晚期肺癌患者，免疫治疗的效果却不尽如人意。一方面，MET 扩增可致使肿瘤细胞表面 PD - L1 表达上调，借助负反馈调节机制，抑制机体的抗肿瘤免疫反应；另一方面，MET 扩增激活的信号通路会对肿瘤微环境中免疫细胞的功能产生影响，致使免疫治疗难以充分发挥作用。临床研究数据表明，免疫单药治疗原发 MET 扩增晚期肺癌患者的 ORR 仅为 5% - 15%，并且部分患者还会出现免疫治疗超进展现象，这进一步对患者的生存造成了不良影响 。

3.3 其他靶向治疗的局限性

除了 MET 靶向治疗外，针对肺癌其他驱动基因的靶向药物，诸如 EGFR - TKI、ALK 抑制剂等，在原发 MET 扩增晚期肺癌患者身上往往难以发挥作用，根源就在于这些患者缺乏相应的驱动基因突变。而一些泛靶点的酪氨酸激酶抑制剂，虽说对 MET 有一定抑制效果，但因其选择性不高，在抑制 MET 的同时，还会干扰其他激酶的活性，进而引发严重的不良反应，这极大地限制了其在临床上的应用 。

四、赛沃替尼的作用机制与临床研究进展

4.1 赛沃替尼的作用机制

赛沃替尼是一种具备高选择性的口服 MET 酪氨酸激酶抑制剂，它能够精准地与 MET 蛋白的 ATP 结合位点相结合，阻断 ATP 与 MET 激酶结构域的正常结合，从而有效抑制 MET 蛋白的磷酸化，以及下游信号通路的激活。最终实现抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡的目的 。相较于其他 MET 抑制剂，赛沃替尼不仅选择性更高，抑制活性也更强，同时对肝脏、心脏等重要器官的毒性较低。

4.2 赛沃替尼单药治疗原发 MET 扩增晚期肺癌的临床研究

多项临床研究针对赛沃替尼单药治疗原发 MET 扩增晚期肺癌的疗效和安全性展开了评估。其中，有一项多中心、单臂 Ⅱ 期临床研究，纳入了经检测确认是原发 MET 扩增（MET 基因拷贝数≥6 或 MET/CEP7 比值≥2.2）的晚期 NSCLC 患者，并给予赛沃替尼 600mg/d 口服治疗 。研究结果显示，赛沃替尼单药治疗的 ORR 达到 42.9%，疾病控制率（DCR）为 82.9%，中位 PFS 为 6.9 个月，中位总生存期（OS）为 12.5 个月 。在安全性方面，赛沃替尼的耐受性良好，主要不良反应包括外周水肿、恶心、呕吐、乏力等，且多为 1 - 2 级，通过适当的剂量调整或对症处理后，均可得到有效控制。

4.3 赛沃替尼联合其他药物治疗原发 MET 扩增晚期肺癌的临床研究

为了进一步提升赛沃替尼的治疗效果，研究人员积极开展了赛沃替尼联合其他药物的临床试验。在一项 Ⅰb 期临床研究中，对赛沃替尼联合奥希替尼治疗 EGFR 突变且 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性进行了探索 。结果显示，该联合治疗方案的 ORR 为 50%，DCR 为 90%，中位 PFS 为 8.2 个月 。联合治疗的不良反应主要有皮疹、腹泻、外周水肿等，与两种药物单药治疗时的不良反应类似，并未出现新的安全性信号。此外，还有研究尝试将赛沃替尼与化疗、免疫治疗等联合应用，初步结果显示联合治疗具有协同增效的作用，不过仍需更多大规模、多中心的临床研究加以进一步验证。

五、赛沃替尼治疗的优势与挑战

5.1 赛沃替尼治疗的优势

5.1.1 高选择性与有效性

赛沃替尼对 MET 具有高度选择性，能够精准地抑制 MET 扩增所引发的异常信号通路激活。在原发 MET 扩增晚期肺癌患者中，无论是单药治疗还是联合治疗，均展现出了显著的抗肿瘤活性。这无疑为患者提供了全新的治疗选择，有望切实延长患者的生存期，改善患者的生存质量。

5.1.2 良好的耐受性

相较于一些非选择性的酪氨酸激酶抑制剂，赛沃替尼的不良反应相对较轻，耐受性良好。在临床研究过程中，大多数不良反应都处于 1 - 2 级，通过适当的剂量调整或对症处理后，患者能够持续接受治疗。这对于提高患者的治疗依从性，保障治疗的顺利推进具有重要意义。

5.1.3 潜在的联合治疗优势

赛沃替尼与化疗药物、免疫治疗药物、其他靶向药物等联合应用时，具备协同增效的潜力。通过联合治疗，可以同时作用于肿瘤细胞的多个靶点或通路，有效克服肿瘤细胞的耐药性，显著提高治疗效果。例如，赛沃替尼联合奥希替尼治疗 EGFR 突变且 MET 扩增的晚期 NSCLC 患者，已经展现出了良好的疗效，为联合治疗树立了成功典范。

5.2 赛沃替尼治疗面临的挑战

5.2.1 耐药问题

尽管赛沃替尼在治疗原发 MET 扩增晚期肺癌方面取得了一定成效，但耐药问题依旧是影响其长期疗效的关键因素。研究发现，部分患者在接受赛沃替尼治疗一段时间后，会出现耐药现象，导致肿瘤复发或进展。耐药机制可能涵盖 MET 基因的二次突变、旁路信号通路的激活以及肿瘤细胞的上皮 - 间质转化等 。如何有效克服耐药问题，延长患者的无进展生存期，已然成为当前赛沃替尼治疗所面临的重要挑战之一。

5.2.2 精准检测与患者筛选

准确检测 MET 扩增状态，是筛选适合赛沃替尼治疗患者的核心环节。目前，检测 MET 扩增的方法包含荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链反应（PCR）、二代测序（NGS）等。然而，不同检测方法之间存在一定差异，且检测结果的判读标准尚未完全统一 。此外，由于肿瘤组织具有异质性，部分患者可能存在不同部位肿瘤组织 MET 扩增状态不一致的情况，这无疑增加了精准检测的难度。因此，建立标准化、精准化的 MET 扩增检测方法和判读标准，对于提高赛沃替尼治疗的有效性至关重要。

5.2.3 临床应用的局限性

赛沃替尼目前在临床应用过程中，仍存在一些局限性。一方面，其价格相对较高，这可能会阻碍部分患者的使用；另一方面，由于其上市时间较短，临床医生对其使用经验相对匮乏，在剂量选择、联合治疗方案制定以及不良反应管理等方面，都还需要进一步积累经验 。此外，赛沃替尼在特殊人群，如老年患者、肝肾功能不全患者中的应用数据相对较少，还需要更多研究来明确其在这些人群中的安全性和有效性。

六、结论与展望

原发 MET 扩增晚期肺癌患者，由于缺乏行之有效的治疗手段，预后情况不容乐观。赛沃替尼作为一种高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂，在单药治疗和联合治疗原发 MET 扩增晚期肺癌的临床研究中，均展现出了良好的疗效和安全性，为这部分患者带来了新的治疗希望。然而，赛沃替尼治疗依旧面临着耐药、精准检测和临床应用等诸多方面的挑战。未来，需要进一步深入探究 MET 扩增的耐药机制，研发新的克服耐药的策略；建立标准化的 MET 扩增检测方法和判读标准，提升患者筛选的准确性；开展更多大规模、多中心的临床研究，探索赛沃替尼与其他药物联合应用的最佳方案，优化其临床应用。同时，随着肺癌分子生物学研究的持续深入，相信会有更多针对 MET 扩增及其他分子异常的新型药物问世，为晚期肺癌患者带来更多的生存希望。

参考文献

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