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慢阻肺治疗方案中，长效抗胆碱能拮抗剂（LAMA）、长效β2受体激动剂（LABA）以及吸入糖皮质激素（ICS）是常用治疗药物。在单支扩剂无法有效控制病情时，可转换为LAMA/LABA联合治疗。对于症状较重的患者，是否可以起始选择LAMA/LABA联合治疗？对接受含有ICS的二联（ICS/LABA）或三联（LAMA/LABA/ICS）患者，是否可以酌情撤除ICS？2020年2月，美国胸科学会（ATS）发布《慢阻肺用药管理：美国胸科学会临床实践指南》（下简称美国胸科学会临床实践指南），对这两大问题进行了较为详细的论证和推荐。
本期，我们邀请浙江大学医学院附属第一医院徐旋里医生、浙江省中医院洪辉华医生、浙江大学医学院附属第二医院杨燕医生、浙江大学医学院附属邵逸夫医院阮文静医生、杭州市第一人民医院沈凌医生分别对这一指南相关内容进行解读。
深入解答，直击临床
Q1：对呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者，LABA/LAMA联合治疗是否比LABA或LAMA单药治疗更安全有效？
指南内容及推荐：
2020年ATS临床实践指南纳入了11项研究，主要分析了对呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者，双支扩是否较单支扩更有效。结果显示，LABA/LAMA双联治疗对比单药治疗能更好地改善患者生活质量，且没有额外的不良事件风险，对于自诉呼吸困难或运动不耐受的患者，LABA/LAMA双联治疗无论是疗效还是安全性上都是能很好地替代单药治疗。
因此，ATS指南指出，对慢阻肺伴有呼吸困难或慢阻肺运动不耐受者，使用LABA/LAMA治疗优于单药LABA或LAMA治疗。推荐强度是“强推荐”，证据的确定性是“中级”。
徐旋里 医生
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任医师 博士（Ph.D.）
中华医学会变态反应分会过敏原特异性诊断与免疫治疗学组委员
浙江省医学会变态反应分会过敏原诊断与特异性免疫治疗学组副组长
浙江省医学会呼吸分会中西医学组组员
浙江省卫健委基金评审专家
2020年ATS指南主要为慢阻肺的药物治疗提供了重要临床建议。结论是医学数据库严格筛选后，确定了24项RCT研究（n = 38758）而得出。在权衡证据质量及不良影响之后，指南作出如上推荐。此外，从安全性看，与单药疗法相比，联合LABA/LAMA的治疗相关不良事件的风险并无显著的差异。
洪辉华 医生
浙江省中医院副主任医师
医学博士 副教授 硕士生导师
中国民族医药学会热病分会理事
世界中医药学会联合会呼吸病分会委员
浙江省中医药学会中药与方剂分会委员
浙江省中医药学会呼吸分会青年委员
浙江省医学会呼吸病分会中西医结合学组成员
2020年ATS指南还提到LABA/LAMA双联治疗在治疗费用上高于单药，所以临床医师还需要平衡患者的经济能力，并进行成本效益分析。在选择处方两个单独长效支扩剂还是单一联合支扩剂时，指南建议使用单一联合的支扩剂，这样可以减少患者使用的复杂性。GOLD 2020指南也给出了和ATS指南相同的提示，当患者的CAT评分大于20时，建议首选LABA/LAMA双联治疗。
Q2：对使用了LABA/LAMA双联治疗仍有呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者，ICS/LABA/LAMA三联治疗是否比LABA/LAMA双联治疗更安全有效？
指南内容及推荐：
2020年ATS指南中，通过纳入4项多中心RCT研究的9313名参与者的数据，对这一问题进行分析。其中3项研究纳入了每年有一次或多次急性加重史的患者。研究显示，与LABA/LAMA双联治疗相比，三联治疗急性加重风险显著降低；在入院风险、患者呼吸困难改善方面，三联治疗与LABA/LAMA双联治疗相比，无显著差异；相比双联，三联治疗的评分显著降低（生活质量改善）、肺炎风险显著增加。基于上述研究结果，指南推荐，对那些有呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者，可以选择ICS/LABA/LAMA三联治疗，三联治疗的获益大于其带来的风险。
但这种情况是有条件的三联ICS/LABA/LAMA推荐，条件是指：在过去一年中有一次或多次加重病史且需要抗生素或口服类固醇激素或有住院治疗史的患者，使用ICS/LABA/LAMA的三联疗法优于LABA/LAMA二联疗法。其推荐的强度是“有条件的”，证据的确定性是“中级”。
徐旋里 医生
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任医师 博士（Ph.D.）
中华医学会变态反应分会过敏原特异性诊断与免疫治疗学组委员
浙江省医学会变态反应分会过敏原诊断与特异性免疫治疗学组副组长
浙江省医学会呼吸分会中西医学组组员
浙江省卫健委基金评审专家
从安全性角度来看，三联疗法虽然增加患者患肺炎的风险，但却显著降低了慢阻肺急性发作的风险，因此，可以作为有条件的治疗选择。但需要注意的是，两种治疗的患者的全因入院风险并没有显著差异。
杨燕 医生
浙江大学医学院附属第二医院
呼吸内科副主任医师 医学硕士
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员
浙江呼吸病学医师分会青年委员
除2020年ATS指南，GOLD 2020指南也就何时启用ICS作出相关推荐：对于存在慢阻肺急性加重住院史，每年≥2次慢阻肺中度急性加重病史或者是血嗜酸性粒细胞计数（EOS）＞300个/μl，有哮喘史或合并哮喘的患者，强烈支持在支气管舒张剂的基础上加用ICS，也即三联治疗；每年有一次慢阻肺中度急性加重史或者是血EOS介于100~300个/μl之间的，建议加用ICS；而对于反复肺炎发作、血EOS＜100个/μl或者存在分枝杆菌感染史的慢阻肺患者，不推荐加用ICS。
总之，对使用LABA/LAMA双联治疗仍有呼吸困难或运动不耐受的慢阻肺患者，ICS/LABA/LAMA三联治疗安全有效，但仍然需注意根据患者急性加重史、住院史、是否合并哮喘、是否反复发生肺炎以及血EOS的情况个体化对待。
Q3：接受ICS/LABA/LAMA三联治疗的慢阻肺患者，可以停用ICS吗？
指南内容及推荐：
研究显示，相比三联，停用ICS，并随后使用LABA/LAMA双联治疗慢阻肺，肺炎发病率、入院率、急性加重风险、全因死亡率无显著差异；相比连续三联治疗，ICS停药后生活质量（SGRQ评分增加）显著更高。很多慢阻肺患者合并糖尿病、骨松等，双支扩比含ICS方案的肺炎风险更低，长期安全性更好。此外，FLAME研究证实，经1年治疗后，双支扩比沙美特罗/氟替卡松显著降低肺炎发生率33%。基于上述研究结果，2020年ATS指南专家组认为，对过去一年没有急性加重史的慢阻肺患者，可考虑从三联疗法中停用ICS。停用ICS治疗是可行的，并且更加经济。
阮文静 医生
医学博士
浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科副主任医师
浙江省医师协会呼吸分会青年委员
浙江省肺部间质病学组成员
浙江大学医学院临床实践骨干教师
浙江大学医学院优秀临床带教老师
邵逸夫医院内科优秀带教老师
慢阻肺药物治疗的目的是改善患者生活质量，控制症状，降低急性发作频率。对原先接受“ICS/LABA/LAMA三联治疗的慢阻肺患者，是否可以停用ICS”这个问题，个人认为可参考GOLD 2020指南推荐：对有呼吸困难症状或体力活动不耐受的慢阻肺患者，推荐LABA/LAMA双支扩剂的联合用药，EOS≥300 μl的患者推荐增加ICS，已经有三联吸入剂在用的慢阻肺患者，如果近一年内没有急性加重，可以考虑撤ICS。
杨燕 医生
浙江大学医学院附属第二医院
呼吸内科副主任医师 医学硕士
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青年委员
浙江呼吸病学医师分会青年委员
GOLD 2020建议，对于频繁急性加重高风险慢阻肺患者，不撤除ICS。频繁急发且EOS≥300/μl的患者才推荐使用含ICS的治疗方案。
Q4：对伴有血嗜酸性粒细胞增多症的COPD患者，使用长效支气管扩张剂同时是否联用ICS？
指南内容及推荐：
ATS指南对相关研究进行了分析，其中，关于肺炎发生率，2项研究评估了血嗜酸性粒细胞≥2%患者的肺炎发病率。结果显示，使用长效支气管扩张剂添加ICS会增加患肺炎风险。绝对风险效应为每1000名患者增加26次肺炎。另有2项研究评估了EOS≥150/ml患者的肺炎发病率。研究显示，长效支气管扩张剂添加ICS还会增加患肺炎风险，绝对风险效应为每1000名患者中增加44次肺炎。
关于急性加重，6项研究评估了EOS≥2%患者的慢阻肺急性加重发生率。结果显示，相比长效支气管扩张剂，使用长效支气管扩张剂添加ICS，急性加重风险降低。假设亚组中慢阻肺急性加重的基线风险为每年每名患者一次急性加重，绝对风险效应为每1000名患者减少209次急性加重。另有6项研究评估了EOS≥150/ml患者的慢阻肺急性加重率。研究显示，相比长效支气管扩张剂，使用长效支气管扩张剂添加ICS可降低急性加重风险。绝对风险效应为每1000名患者减少285次急性加重。
呼吸困难方面，研究显示，相比长效支气管扩张剂，使用长效支气管扩张剂添加ICS在呼吸困难方面无显著性差异，没有达到1个TDI单位的MCID阈值。
以上证据提示，对有血嗜酸性粒细胞增多症和急性加重史患者，在长效支气管扩张剂中加入ICS是可行的，且治疗负担可接受，但要充分考虑可能带来的风险（如肺炎）。所以，指南指出，对伴有血嗜酸性粒细胞增多症的稳定期的慢阻肺患者，不建议在长效支气管扩张剂中添加ICS治疗，但在过去一年中有一次或多次急性加重史的患者，可考虑联合长效支扩剂和ICS。
阮文静 医生
医学博士
浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科副主任医师
浙江省医师协会呼吸分会青年委员
浙江省肺部间质病学组成员
浙江大学医学院临床实践骨干教师
浙江大学医学院优秀临床带教老师
邵逸夫医院内科优秀带教老师
不能仅仅从嗜酸粒细胞增多来决定是否在使用双支扩剂的基础上增加ICS, 只有在过去一年内有一次或一次以上急性加重需要用抗生素、激素或需要住院的慢阻肺患者，才考虑在双支扩剂基础上联用ICS。对在常规治疗后仍有严重或频繁急性加重的慢阻肺患者，不推荐口服激素的维持治疗。在某些已经尝试常规药物但仍难以奏效的慢阻肺个体，在进行个性化沟通后，可以尝试阿片类药物用于呼吸困难症状的控制。
沈凌 医生
杭州市第一人民医院
副主任医师 医学硕士
嗜酸性粒细胞是目前临床上能够判断是否在慢阻肺患者使用ICS的主要和简便指标，可靠性较高。但需要在以下临床情况注意分析和灵活应用：①急性加重慢阻肺患者合并感染情况下，由于中性粒细胞比例增高，可能会导致嗜酸粒细胞比例相对减少，会被误认为嗜酸细胞不高，这时要注意绝对值的情况；②某些过敏性疾病如过敏性鼻炎、皮炎或者荨麻疹会导致嗜酸粒细胞增多，在这种情况下如果已使用ICS，嗜酸粒细胞比例或者绝对值仍无下降，要考虑对合并的过敏性疾病进行治疗；③由于急性加重慢阻肺的定义主要根据临床判断，且在急性加重慢阻肺患者中应用激素治疗存在免疫抑制加重感染或者导致感染迁延的风险，因此要认真区别急性加重的原因，对于没有规律治疗或者装置使用不当的患者，以及药物选择不当的患者，可以谨慎选择双支扩剂。
Q5：在其他最佳治疗方案下仍有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，使用口服糖皮质激素维持治疗是否比未使用口服糖皮质激素维持治疗更安全有效？
指南内容及推荐：
对有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，有条件的推荐不使用口服糖皮质激素进行维持治疗。
洪辉华 医生
浙江省中医院副主任医师
医学博士 副教授 硕士生导师
中国民族医药学会热病分会理事
世界中医药学会联合会呼吸病分会委员
浙江省中医药学会中药与方剂分会委员
浙江省中医药学会呼吸分会青年委员
浙江省医学会呼吸病分会中西医结合学组成员
研究显示，口服糖皮质激素对比非口服糖皮质激素在死亡率，急性加重，呼吸困难，住院风险上皆无显著差异。但是在不良事件的风险上，口服糖皮质激素不良事件发生风险显著增加，怀疑是口服糖皮质激素作用面更广，对于全身不同的部位均有反应，导致不良事件风险更高。值得注意的是，根据GRADE疗效评估有低等确定性。所以在现有的证据条件下，对于有严重和频繁急性加重史的慢阻肺患者，与不使用糖皮质激素相比，维持口服糖皮质激素治疗益处并不大于风险。
总结
ATS指南相关推荐内容的更新，对单药、双联及三联的用药时机进行了更为详细的阐述，为临床优化慢阻肺药物治疗策略，做好个体化评估与诊疗提供了更多可遵循的规范和意见，从指南及专家讨论中，我们得知，对呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者，给予LAMA/LABA联合治疗优于LABA或LAMA单药治疗。对于正在接受ICS/LABA/LAMA的慢阻肺患者，如果在过去一年中没有急性加重，则建议撤除ICS。血嗜酸性粒细胞计数可作为是否撤除ICS的指标，但需要根据实际临床情况具体分析、灵活应用。总之，通过进一步加强监测和及时的个体化评估，有助为力慢阻肺患者制定更优化的诊疗策略。
（徐旋里、洪辉华、杨燕、阮文静、沈凌教授 审校）
参考文献：
Linda Nici, et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease-An Offificial American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. 2020.
MCC号OTH20091628有效期2021-09-14，资料过期，视同作废。
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