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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 贺智娇 柳叶
在急性缺血性卒中患者中，约有30%的患者表现为轻型卒中和短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack, TIA）。这类患者通常临床症状较轻，预后相对较好，但仍有较高的卒中再发风险。既往研究表明，糖尿病为卒中的发生和再发的重要危险因素，CHANCE研究的事后分析提示，轻型卒中或高危TIA合并2型糖尿病的患者卒中90天内再发的比例为12.8%，是血糖正常患者的2.2倍[1]；并且糖尿病患者发生卒中后的预后显著差于血糖正常患者[2]，死亡率也更高[3]。因此，控制血糖对于降低卒中再发风险和改善卒中患者预后具有重要意义。
然而，现有研究结果表明，使用胰岛素和磺脲类降糖药未能降低大血管并发症的风险[4]。并且，在急性期严格控制血糖并未改善预后或降低死亡率，反而增加了低血糖发生的风险[5, 6]。
近年来，胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂在2型糖尿病治疗中展现出独特优势。研究证实利拉鲁肽等GLP-1受体激动剂可降低2型糖尿病患者心血管事件发生风险[7]，动物实验还表明其可有效控制血糖、减少脑梗死体积并改善神经功能，且不增加低血糖风险[8]。然而，目前尚缺乏高质量临床试验评估利拉鲁肽在降低轻型卒中或高危TIA患者中的作用，仍需进一步研究验证。
LAMP（Liraglutide in Acute Minor Ischemic Stroke or High-risk Transient Ischemic Attack Patients With Type 2 Diabetes Mellitus，NCT03948347）是一项前瞻性、多中心、随机对照临床试验，采用开放标签设计和盲法终点评估，该研究旨在评估利拉鲁肽在急性缺血性轻型卒中或高危TIA合并2型糖尿病患者中降低卒中再发风险及改善预后的有效性和安全性。北京时间2025年2月7日在2025年ISC大会的Closing Main Event上来自暨南大学第一附属医院的朱慧丽教授公布了该研究的结果。
1）年龄≥50岁
2）发病24小时内的急性缺血性轻型卒中（NIHSS≤3）或高危TIA（ABCD2≥4），且合并2型糖尿病
3）病前mRS≤1
4）获得知情同意
1）基线头颅CT提示脑出血
2）医源性和心源性卒中
3）接受静脉溶栓或血管内治疗
4）筛选前3个月内使用过GLP-1类似物或DPP-IV抑制剂等
符合纳入标准的患者被1:1随机分配至利拉鲁肽组和对照组。利拉鲁肽采用剂量递增方案：初始剂量为每日0.6mg，治疗1周后增至1.2mg，2周后进一步调整至1.8mg，并维持该剂量持续治疗至发病后90天。
90天内新发卒中事件（包括缺血性和出血性）的比例
90天内新发血管事件（缺血性卒中、出血性卒中、TIA、心梗等）、90天mRS 0-1分和90天mRS 0-2分的比例
90天内症状性颅内出血、死亡、低血糖事件（血糖＜3.9mmol/L）的比例
本研究预期入组1708人，但由于入组率较低和经济原因，导致无法达到预期样本量，研究入组于2023年12月31日提前终止。从2019年6月25日到2023年12月27日，共招募27个中心的636名患者（利拉鲁肽组：317人；对照组：319人）。
纳入本研究的患者中位年龄为63.5岁，90.7%的患者有糖尿病病史，基线中位HbA1c水平为8.2%。利拉鲁肽组和对照组随机前血糖分别为212.61mg/dL和205.4mg/dL。6位患者在90天时失访。
在主要终点方面，与对照组相比，利拉鲁肽显著降低急性缺血性轻型卒中或高危TIA患者90天内的卒中再发风险（利拉鲁肽组 vs 对照组：7.9% vs 13.8%，HR：0.56； 95%CI：0.34-0.91；P=0.02）。由于研究提前终止，样本量不足，事后统计效能分析的结果为67%。
在次要终点方面，在利拉鲁肽组中，患者90天mRS 0-1分和90天mRS 0-2分的比例显著高于对照组（mRS 0-1分：87.3% vs 77.8%，OR：1.95，95%CI：1.28-3.00，P=0.002; mRS 0-2分：92.0% vs 86.7%，OR：1.77，95%CI：1.06-3.02，P=0.032）。
在安全性方面，利拉鲁肽组的症状性颅内出血比例和90天死亡比例均低于对照组，尽管无统计学差异（症状性颅内出血：0.3% vs 0.6%；90天死亡率：0.3% vs 1.3%），且两组患者的低血糖发生率无显著差异。
此外，在亚组分析中我们可以看到，男性患者和抽烟患者使用利拉鲁肽更可能降低卒中的再发风险。
综上所述，LAMP研究结果表明，在急性缺血性轻型卒中或高危TIA合并2型糖尿病的患者中，利拉鲁肽的应用可显著降低卒中再发风险、改善功能预后并降低死亡率，且未增加脑出血和低血糖风险，尤其在男性和吸烟患者中获益更为显著。这一发现为2型糖尿病患者卒中二级预防提供了新的循证依据。然而，由于入组率低及经济因素，本研究提前终止，样本量未达到预期目标，因此研究结论仍需更多高质量研究进一步验证。
此外，本研究存在以下局限性：首先，尽管研究的目标人群为2型糖尿病患者，但是入组的患者仍有10%无糖尿病病史；此外，两组患者除GLP-1类似物或DPP-IV抑制剂外，两组患者均未限制其他对卒中风险和预后影响不明的降糖药物的使用，这可能对研究结果的解释造成混杂影响。并且，在本次大会上，讲者并未展示干预后两组的血糖水平差异，利拉鲁肽降低卒中再发风险和改善预后的机制仍需进一步探讨。
[1] PAN Y, JING J, LI H, et al. Abnormal glucose regulation increases stroke risk in minor ischemic stroke or TIA [J]. Neurology, 2016, 87(15): 1551-6.
[2] ECHOUFFO-TCHEUGUI J B, XU H, MATSOUAKA R A, et al. Diabetes and long-term outcomes of ischaemic stroke: findings from Get With The Guidelines-Stroke [J]. Eur Heart J, 2018, 39(25): 2376-86.
[3] LUITSE M J, BIESSELS G J, RUTTEN G E, et al. Diabetes, hyperglycaemia, and acute ischaemic stroke [J]. Lancet Neurol, 2012, 11(3): 261-71.
[4] GROUP A S, GERSTEIN H C, MILLER M E, et al. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes [J]. N Engl J Med, 2011, 364(9): 818-28.
[5] GRAY C S, HILDRETH A J, SANDERCOCK P A, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK) [J]. Lancet Neurol, 2007, 6(5): 397-406.
[6] JOHNSTON K C, BRUNO A, PAULS Q, et al. Intensive vs Standard Treatment of Hyperglycemia and Functional Outcome in Patients With Acute Ischemic Stroke: The SHINE Randomized Clinical Trial [J]. JAMA, 2019, 322(4): 326-35.
[7] GERSTEIN H C, COLHOUN H M, DAGENAIS G R, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2019, 394(10193): 121-30.
[8] ZHU H, ZHANG Y, SHI Z, et al. The Neuroprotection of Liraglutide Against Ischaemia-induced Apoptosis through the Activation of the PI3K/AKT and MAPK Pathways [J]. Sci Rep, 2016, 6: 26859.
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