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卜碧涛教授：补体抑制剂和gMG治疗丨2023年中国罕见病大会

2023-10-24作者：论坛报沐雨资讯

原创

作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院卜碧涛

重症肌无力（MG）是一种神经系统的自身免疫性疾病，各个年龄阶段均可发病，其主要临床特征是骨骼肌疲劳无力，根据累及部位可分为眼肌型和全身型。全身性MG（gMG）可累及全身各处骨骼肌，引起躯干、四肢无力、呼吸和吞咽困难等症状，严重者甚至会发生危及生命的肌无力危象，需要入住ICU治疗¹。

卜碧涛教授在2023年中国罕见病大会现场

自身抗体与MG密切相关，但仍无法解释所有的临床问题

MG是机体自身免疫功能紊乱导致的疾病，自身抗体在gMG致病中的作用备受关注。其中，抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体¹。

但由于MG存在较大的个体化差异，MG临床症状发生的机制及变化并不完全用抗体滴度的高低来解释，比如：

①个体之间抗AChR抗体的滴度与疾病严重程度的相关性较差，抗AChR抗体的滴度也无法完全作为疗效和预后评估的指标；

②即使已经进行了清除自身抗体的治疗如血浆交换，部分患者肌无力的症状仍然无法改善或持续进展。

这些现象提示可能还存在其他的致病机制。

补体激活在AChR抗体阳性MG致病中发挥关键作用

上述问题引发了对MG病理机制的进一步深入研究。研究发现大部分AChR抗体类型为IgG1，补体系统激活参与了其对神经肌肉接头处运动终板的病理生理过程，形成膜攻击复合物（MAC）导致运动终板破坏和乙酰胆碱受体结构和功能异常，影响神经肌肉间信号传递，导致肌肉无力^2,3。

多项研究证明了补体激活的关键作用，例如：

组织病理学研究发现抗AChR抗体阳性MG的患者神经肌肉接头处有补体C9的沉积，终板褶皱状的形态遭到破坏，且补体沉积越多，形态破坏则会越严重⁴；

构建补体成分基因敲除的动物模型，发现补体成分缺陷的实验动物不易被诱导产生实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）^5~7；

给予EAMG小鼠补体抑制剂C5单抗，EAMG发生率可降低75%~100%⁶。说明补体活化参与了MG的发生过程。

图片 1.png

图1 补体激活参与抗AChR抗体阳性gMG的致病机制^7,8

靶向补体C5，抗AChR抗体阳性gMG的治疗的新选择

既往针对抗AChR抗体gMG患者的治疗，大多数以皮质类固醇和免疫抑制剂为主，虽然使患者的死亡率大大下降，但仍有部分患者对传统免疫抑制剂治疗效果不佳或不耐受，被认为是难治性gMG。

基于上述补体在抗AChR抗体阳性gMG中的关键性致病作用，靶向补体C5的方式可阻止形成MAC，减少运动终板的损伤²，从而改善患者症状，是抗AChR抗体阳性难治性gMG患者的新选择。国外三期临床试验提示了补体C5抑制剂依库珠单抗相比安慰剂能显著改善AchR抗体阳性的难治性gMG患者的症状并获批上市。

2023年6月，依库珠单抗在中国获批上市，用于治疗抗AChR抗体阳性难治性gMG成人患者，为传统免疫抑制治疗无法实现疾病控制/不耐受的患者带来新的治疗选择。从目前初步的应用案例来看，对AchR抗体阳性的难治性危象和gMG患者显示出了快速疗效和较好的安全性。

图片 2.png

图2 gMG治疗药物作用靶点

小结

多项临床病理学和动物实验的证据表明神经肌肉接头处补体激活是抗AChR抗体阳性gMG致病的重要机制。靶向补体C5，成为对传统免疫抑制治疗不应答或不耐受难治性gMG患者的新选择。目前，补体C5抑制剂依库珠单抗已获批用于治疗抗AChR抗体阳性难治性gMG成人患者，未来将造福更多患者。

微信截图_20231024110621.png

卜碧涛教授

•华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科教授、主任医师，硕/博士生导师

•同济医院神经病学研究所副所长

•湖北省中西结合学会神经病学分会主任委员

•中华医学会神经病学分会肌病学组及免疫学组委员

•中国免疫学会神经病学分会常委

•中国卒中学会神经免疫分会常务委员

•中国医师协会神经病学分会免疫学组委员

•中国神经肌肉病和周围神经病诊治规范培训分中心主任

•中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员

•武汉市医学会神经病学分会免疫学组组长

•湖北省医学会神经病学分会常委

•湖北省罕见病医学中心同济医院重症肌无力和神经肌病组负责人

•美国神经科学学会海外会员

•研究方向为神经免疫性疾病、肌肉疾病及神经病理，重点研究重症肌无力、脱髓鞘疾病、免疫性肌病及周围神经病。

•担任NEJM, JAMA Neurology，Neurology等多个杂志的审稿人

•研究获得中国自然科学基金项目的多项资助，曾担任中国自然科学基金二审评委

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