壹生资讯-左旋多巴反应试验(LCT)：您用对了吗？

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

左旋多巴反应试验(LCT)：您用对了吗？

2023-08-20作者：论坛报沐雨资讯

非原创

◄点击学习神经重症临床干货

专家实用文章，指导NICU病房建设、诊断与监测！

作者及来源：贾小菲,李继平,张宇清.左旋多巴反应试验的发展历史及外科应用[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2023,36(02):122-128.

导读：帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势平衡障碍等为特征表现的神经退行性运动障碍疾病。1961年，Horneykiewice和Birkmayer发现PD 患者服用多巴胺前体物质——左旋多巴后基本可以正常运动，且效果可以持续一段时间。之后，左旋多巴逐渐成为临床治疗帕金森病的最佳药物。多巴反应性是指黑质多巴胺通路对左旋多巴的摄取、吸收、合成、释放、激动受体等过程产生的生物学效应，包括短时程效应(short-duration response，SDR)和长时程效应(long-duration response，LDR)。左旋多巴反应试验是通过分别观察和评估患者未服药(关期)和服药后(开期)的状态，评价帕金森样症状的改善情况，以此确定患者的多巴反应性。该试验简单易操作，是临床诊断PD的重要依据之一，还可以预测患者长期服用左旋多巴类药物的疗效并指导药物治疗。随着PD外科治疗手段的不断发展，也成为脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation，DBS)手术的患者筛选指标及术后疗效的预测因素之一。总之，左旋多巴反应性是贯穿PD治疗全程的核心因素，回溯左旋多巴反应试验的发展历史，进一步了解试验的方法和多巴反应性的意义可以更科学地指导外科手术患者的筛选，有助于医生制定个体化的帕金森病诊治策略。

1.左旋多巴反应试验的方法及发展历史

左旋多巴反应试验(levodopa challenge test，LCT)包括急性左旋多巴负荷试验(acute levodopa challenge test，ALCT)、急性阿扑吗啡试验和慢性左旋多巴试验。目前最常用的急性左旋多巴负荷试验(或称急性左旋多巴冲击试验)主要评价的是短时程效应。1985年，Estegu首次提出使用左旋多巴单剂量急性冲击试验来证实患者的多巴胺能反应性。之后也有人采用皮下注射阿扑吗啡试验评价患者对药物的反应。

左旋多巴反应试验需要患者经过停药洗脱后，在基线(关)状态对临床症状严重程度进行评估，然后给予一定冲击剂量的左旋多巴类药物或阿扑吗啡等药物，药物起效达到最佳(开)状态后评估临床症状的改善程度。左旋多巴反应试验主要涉及以下三个方面：基线准备，试验的药物及剂量，评估方法。

1）基线准备

不同的研究中对药物洗脱的停药时间并不统一。1985年，Esteguy给患者停药24~72小时；Mario Zappia的研究中停药7天进行药物洗脱，然而患者可能无法耐受过长的停药时间；有的研究对患者停药一晚，并在第二天试验前给予患者60mg多潘立酮以消除停药的副反应；Lang AE提出应停用抗帕金森病药物12小时以达到基线状态，如果患者不能耐受较长的停药时间，则需要记录下患者可以耐受的停药时间，在下次评估基线时应与其一致。

根据不同的试验目的，停药时间也有不同标准，对于准备行慢性左旋多巴反应试验的患者，可能需要停药15天。目前国内外最常用的急性左旋多巴负荷试验，建议停用多巴受体激动剂72小时，停用其他多巴胺能药物如左旋多巴、复方多巴等12小时。

2）药物及其剂量

Esteguy首次采用200mg左旋多巴和卞丝肼作为试验药物。曾用于左旋多巴反应试验的药物还有阿扑吗啡、金刚烷胺、吡贝地尔、溴隐亭等，药物剂量也不固定。20世纪90年代初期，有学者对阿扑吗啡作为试验药物的共识提出异议，认为左旋多巴与对于预测患者的多巴胺能反应性比阿扑吗啡更可靠，阿扑吗啡可能副作用更多，从此，左旋多巴成为该试验主要用药。

很多研究中，均给予患者固定剂量的药物：250mg左旋多巴及25 mg 卡比多巴。2002年，Merello的研究中采用250mg左旋多巴及50mg卡比多巴，由于个体差异，有的需要服用晨起左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent dose，LED)再加50mg后的药量方能达到最佳状态；有研究给予患者每日第一次左旋多巴的1.2倍剂量再加上与1/2多巴胺受体激动剂等量的左旋多巴；2006年Lang AE等认为给予通常晨起剂量的1.5倍剂量才可以使患者容易达到最佳状态；Takashi Morishta的研究中给予患者通常第一顿用药量的1.5倍剂量，并在45分钟后给予25mg卡比多巴和100mg左旋多巴使患者达到最佳状态。

目前最常用的试验药物是美多巴，但是药物剂量取决于试验的目的。如果试验是为重新评估左旋多巴反应性，可以给予晨起剂量的1.2倍，如果当前剂量反应不理想，则可额外使用20%~50%的晨起剂量。然而，并非所有的运动症状都对左旋多巴反应良好，震颤症状可能需要较大剂量的左旋多巴才能明显改善，另外，中轴症状和步态障碍对药物反应也可能不佳。

左旋多巴的负荷剂量尚无定论，但大多数LCT相关研究以及我国DBS手术专家共识都推荐使用晨起药物左旋多巴等效剂量的1.5倍。

3）评估方法

左旋多巴反应试验的评估需要通过客观指标来量化患者的多巴反应性。1985年，Esteguy通过评估患者基线和达到临床最佳改善时的Hoehn-Yahr评分的差异来反映多巴胺能神经和非多巴胺能神经的损伤程度。1989年，Barker和Oertel使用敲击试验(tapping test，TT)和Hoehn-Yahr评分进行评估，但是反应阈值并不明确；有研究使用Webster评分表、手指敲击试验、12米步行试验、6米步行试验、10米步行试验及20米步行试验等评估；Mario Zappia等采用统一帕金森病运动评分量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale-Motor Examination，UPDRS-ME)评估。

目前统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)或国际运动障碍协会修订的帕金森病评分量表(MovementDisorder Society- Unified Parkinson’s DiseaseRating Scale，MDS-UPDRS)作为相对客观全面的评估方法广泛应用。

评估时一般至少需要评估基线(关)状态，药物峰期(开)的状态以及药物作用即将消失的状态。目前临床通常采用UPDRS Ⅲ(或MDS-UPDRSIII)，分别在基线、服药后半小时、1小时、2小时、3小时甚至更长时间对患者进行评分。UPDRS Ⅲ评分最大改善率的计算公式：(基线评分-服药后最低评分)/基线评分×100%。

研究证实UPDRS Ⅲ的改善率30%与MDS-UPDRS Ⅲ的改善率24%具有良好的一致性。同一名患者的评估应由固定的医生或护士操作，同时进行录像，便于今后重新评估。

2.影响试验结果的因素

影响左旋多巴反应试验的环节主要有：基线状态是否能反映真实的“关”状态，服药后是否达到充分的“开”状态，涉及停药时间、既往外科干预、药物剂量、药物吸收和耐受情况等因素。

1）停药时间

左旋多巴药物的作用存在短时程效应和长时程效应，短时程效应即对每一剂左旋多巴的反应持续数分钟到数小时，在每剂药物之间可能再次出现帕金森病症状，长时程效应是通过长时间用药后积累起来的运动改善，是一种对左旋多巴的持续反应，在PD的早期更为显著。

急性左旋多巴负荷试验主要反映的是短时程效应，如果患者在试验之前停药时间不够长，则会由于存在药物的长时程效应而未达到真正的基线状态，导致药物改善率偏低。通常停药时间应大于药物的3~5个半衰期，但部分患者可能仍存在长时程效应的影响而未达到真正的“关”状态，因此在避免患者出现长期停药后副反应(如撤药综合征)的情况下，应给予足够长的停药时间，从而提高试验结果的准确性。

2）既往外科干预

对于既往接受过脑深部核团毁损术或者单侧DBS的患者，术后的某些症状(例如震颤)会减轻甚至消失，那么基线状态的评分则会因此降低，导致左旋多巴反应试验的改善率也随之降低。既往接受单侧DBS的患者，可以通过关机后再评估来减少对基线评分的影响。对于这些患者，不可避免会存在评估时关期分数比实际疾病程度低的情况，因此不能根据通常采用的30%的改善率来评价这类患者的多巴反应性，而应该具体分析患者未手术侧及其他症状的改善情况，整体评价多巴反应性。

3）药物剂量

目前推荐试验时给予患者晨起药物的左旋多巴等效剂量的1.5倍，但是患者可能仍会由于当前治疗所用药量不足导致冲击试验时药量不足，而无法达到充分的“开”状态；另外，如果患者平时服用的药物种类较多，但试验时只给予单一冲击剂量的左旋多巴类药物，可能会出现药物反应不如服用多种类药物时的情况，导致最终的改善率低于实际可以达到的改善率。

如果患者存在异动，仅给予单一剂量左旋多巴可能会使异动更严重而影响最佳改善状态时的评分，此类患者进行试验时可以考虑加用控制异动的药物。我国专家共识也推荐可应用急性阶梯式左旋多巴试验，从较低剂量起始逐渐梯度增加剂量的方式，以尽量达到最佳的改善。总之，在进行试验前应整体了解患者平时对药物的反应，试验时可根据个体情况调整药量以达到患者最佳状态。

4）药物吸收障碍

一些患者由于伴随其他疾病(比如消化系统疾病：消化性溃疡等)而存在药物吸收障碍，导致对左旋多巴药物吸收较差，药物效果降低；也可能因为评估时没有彻底胃排空或进食了蛋白含量高的食物影响了对左旋多巴药物的吸收，这些患者给予左旋多巴单剂量冲击后没有达到充分的药物开期状态，导致最终的改善率降低，因此无法反映患者真实的多巴胺能反应性；对于一些病程较长的PD患者，也可能会因为对外源性左旋多巴耐药或者纹状体对左旋多巴的储备功能逐渐变差等原因导致药物改善率较低。

5）药物不能耐受

部分患者可能因为使用单次药物冲击剂量出现不能耐受的情况，比如服药后出现恶心、呕吐、大汗、过敏、嗜睡、意识模糊、全身不适、明显的低血压甚至晕厥等情况。有些患者也会由于给予了冲击剂量而出现了严重异动，影响开期评分，导致开期一些项目的评分受异动影响而变高，严重者甚至导致试验无法继续进行或结果无法量化评估，不能反映患者服药后UPDRS改善率的真实情况。具体全面地了解患者平时服药后的整体情况，试验时给予合适剂量的药物，或者在试验前给予多潘立酮等药物尽量避免药物不耐受的发生。

3.左旋多巴反应试验的临床意义

左旋多巴反应试验对PD 的诊断具有重要意义，无论是UK脑库PD的诊断标准，还是2015年国际运动障碍病协会的PD诊断标准，多巴胺能反应性都是至关重要的一个环节。然而左旋多巴反应试验的改善率临界值仍存在争议。1997年，Mario研究认为急性左旋多巴负荷试验可以预测患者长期服用左旋多巴药物的效果，UPDRS-Ⅲ改善率大于20%预示患者多巴胺能反应性较好；2000年，Rossi等研究认为UPDRSIII改善率大于18% 时具有诊断意义；C.EClarke系统回顾了30年内(1966~1999年)关于急性左旋多巴负荷试验和阿扑吗啡试验的研究，再次说明了两者对于PD 诊断和临床治疗的重要作用；有研究提出，对于没接受过药物治疗的PD患者来说，UPDRS-Ⅲ改善率20%即为多巴反应阳性，对已经治疗的患者，改善率30%才有意义。

2002年，Merello对82例未明确诊断帕金森病的患者进行左旋多巴反应试验，发现改善率大于30%可以作为诊断帕金森病的支持指标。国内外一般将UPDRS-Ⅲ改善率大于30%作为PD的诊断依据之一。另外，左旋多巴反应试验对于预测长期服药的反应和指导临床用药也具有重要价值。

当患者对药物反应出现变化，如药物起效时间延长、维持时间缩短时，可以重新评估患者左旋多巴反应性，使医生和患者更好地了解疾病是否进入长时程效应主导转换为短时程效应主导的阶段。此外，左旋多巴反应试验还可用于观测运动并发症，如异动症的性质和时间，以及剂末现象等，从而指导药物的调整治疗。左旋多巴反应试验在临床上也常用于评估患者是否适合侵入性治疗。

多巴反应性是外科DBS手术患者筛选及预测术后疗效的重要指标，同时帮助患者和家属理解手术可能的效果和症状可能改善的程度，建立合理的期望。此外，左旋多巴反应性也是左旋多巴/卡比多巴持续肠道输注治疗的必要条件。

4.左旋多巴反应试验的外科应用

左旋多巴反应试验在外科主要用于DBS手术患者的筛选及术后疗效预测。1999年关于帕金森外科治疗的核心评估项目中指出，左旋多巴反应试验的UPDRS-Ⅲ的改善率至少达到33%才可以考虑手术治疗；2002年Lang AE等学者提出，进行DBS手术患者筛选时，需要满足的条件之一即是具备良好的多巴胺能反应性，这是DBS疗效的重要预测指标；Leonardo Lopiano等人的研究认为药物改善率达到40%~50%才能从STN-DBS获得较好改善。

我国最新的专家共识提出术前左旋多巴负荷试验UPDRS-Ⅲ的改善率≥30%具有手术指征。然而也有一些研究表明术前左旋多巴反应性无法预测DBS手术疗效。如上所述，很多不可控因素会影响试验的改善率，最终可能无法真实反映左旋多巴反应性。帕金森病相关症状也并非均对药物反应良好，震颤为主型或伴有多巴无反应的冻结步态的患者，以及存在躯干姿势异常例如躯干前屈、Pisa综合征的患者，这些症状对左旋多巴的反应不佳也会导致总体改善率较低。

但研究已经证实，对于一些药物难治性震颤，存在严重异动、开关波动或者姿势异常的患者，尽管术前药物改善率低于30%，这些症状在DBS术后都得到了改善，且整体疗效满意。2019年杨春晖等人的研究也发现对于改善率低于30%的原发性PD患者，STN-DBS术后一个月的疗效也是值得肯定的，尤其对震颤为主型患者效果更显著。

急性左旋多巴负荷试验主要反映的是短时间内的多巴反应性，而手术对PD患者的长期获益可能取决于长期多巴反应性，并且DBS与药物的作用机制并不完全一致且比药物更为复杂。DBS是通过形成电极周围局部场电位抑制靶点区域的病理性电信号达到临床症状的改善，它可能是直接作用于基底核环路，同时可能还有改变神经递质水平、影响帕金森病相关代谢模式和神经重塑的作用。

另外，帕金森病不同阶段对多巴胺能反应性可能也不同，随着疾病进展，左旋多巴反应性可能会逐渐变差。对于早期PD 的诊断和鉴别诊断，改善率30%可能是一个相对可靠的阈值，而用于DBS手术的患者筛选及疗效预测，改善率阈值可能需要我们更仔细的审视。对于诊断明确的PD患者，即使改善率低于30%，经过综合评估、严格筛选，也可以从DBS手术获益。

目前对于改善率较低的PD患者DBS术后疗效的相关研究较少，其确切疗效需进一步的临床研究证实。DBS手术最终目标是提高患者的生活质量，对于外科医生而言，进行手术患者筛选时左旋多巴反应试验是必要的客观评估，但其主要关注的是运动功能的改善，还应系统评估患者存在的主要问题，关注患者整体生活质量和日常生活能力的改善，结合患者的治疗预期，充分与患者沟通手术预期疗效。

5.小结

左旋多巴反应试验在临床应用广泛，不仅可以协助帕金森病的诊断，也是外科DBS手术患者筛选及术后疗效预测的重要工具，但关于试验改善率的临界值问题尚存在争议。对于PD诊断明确但左旋多巴反应试验改善率低的患者，应进一步细化评估患者具体症状的改善情况，分析造成改善率低的可能原因，明确患者手术疗效期望值，精准筛选有机会从手术获益的患者。建立统一的标准化左旋多巴反应试验流程，使影响因素可控，利用左旋多巴反应试验为患者制定最合适的临床治疗策略，是我们未来继续探索的方向。

转自：神经科学论坛

精品专题推荐