作者：北京大学第三医院 陈亚红

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2019年修订版于2018年11月7日发布，相较于GOLD 2018，GOLD 2019最重要的改变是在慢阻肺稳定期章节增加了慢阻肺初始药物治疗方案和随访期药物调整策略，并强调了血嗜酸粒细胞作为慢阻肺患者吸入激素获益的生物标志物。本文对新增加内容进行介绍和解读。

GOLD委员会关于慢阻肺的争议问题

GOLD委员会在最新的Ann ATS杂志上刊登了目前慢阻肺的争议问题，包括：

① 诊断与评估：气流受限是否是慢阻肺诊断和治疗所必需的？有哪些症状在慢阻肺评估和治疗中发挥关键作用？胸部影像在慢阻肺诊断和治疗中的价值？

② 与疾病发生发展有关的危险因素：宿主因素（遗传因素和儿童期疾病）；生物燃料暴露与主动/被动吸烟；儿童期和青少年哮喘；性别差异；衰老与慢阻肺。

③ 稳定期患者的治疗进展：慢阻肺个体化治疗目标可否实现？慢阻肺稳定期治疗在起始阶段应用双支气管扩张剂治疗还是采取升阶梯方案，逐渐增加支气管扩张剂治疗；吸入激素在慢阻肺治疗中的地位；外周血EOS是否能够作为慢阻肺的生物标志物？

④ 急性加重的评估和治疗：慢阻肺急性加重的定义是否需要修改？明确慢阻肺急性加重的病因是否重要？慢阻肺急性加重是否能够完全预防？目前关于急性加重的治疗是否充分？肺外治疗在预防慢阻肺急性加重中是否有益？

这些问题也是未来慢阻肺研究所重点关注的。

（1）气流受限是否是慢阻肺诊断和治疗所必需的？

持续气流受限是诊断慢阻肺的必需条件。但研究发现无气流受限的吸烟者存在呼吸道症状，生活质量受到影响，并出现急性加重样事件。有学者推荐用“慢阻肺前期”来定义，目前尚存争议。GOLD 2001―2006曾将这部分人群划分为GOLD 0期，也有学者称这部分人群为“早期慢阻肺”，但对于“早期慢阻肺”的定义，国内外的意见并不统一。

国内郑劲平教授认为“早期慢阻肺”为时间概念，疾病尚未发生或未产生全部临床影响。

有三类典型“早期慢阻肺”人群均为长期吸烟或生物燃料暴露：

① 无气流受限，有慢性支气管炎症状；

② 无气流受限，无或有症状，有肺气肿；

③ 有气流受限，无症状。

这三类人群已存在肺部结构性改变，处于肺功能快速下降阶段，生活质量和运动耐量均下降，发生急性加重，咳嗽咳痰，低一氧化碳弥散量，肺气肿，发展为慢阻肺的风险增高。

国外学者对于“早期慢阻肺”的定义包括必备条件：

① 年龄＜50岁；

② 吸烟史＞10包年，并存在下列三项中的一项或多项：

a．FEV1/FVC低于正常下限；

b．胸部CT提示存在肺气肿、气体陷闭、支气管壁轻度或重度增厚；

c．FEV1加速下降的证据（＞60 ml/年）。

国内外学者对于“早期慢阻肺”定义的差别也进一步说明此问题仍需要进一步研究。

（2）胸部影像在慢阻肺诊断和治疗中的价值？

慢阻肺具有异质性，胸部CT可以评价是小气道病变还是肺气肿病变，明确肺大血管和微血管病变对临床预后和肺组织损伤修复的影响，分析慢阻肺临床表型，给予个体化治疗。例如，肺气肿患者如果以上肺症状为主、活动耐力低，行肺减容手术可以减轻症状、改善生存。部分肺功能正常的受试者不仅出现小气道病变、肺气肿，呼气相CT还会出现气体陷闭。影像检查还可以观察肺外表现，如骨质疏松、动脉硬化及代谢综合征。因此，胸部CT在慢阻肺的诊断和治疗中具有重要价值。

（3）慢阻肺个体化治疗目标是否可以实现？

慢阻肺表型研究有助于认识慢阻肺的发病机制和各种治疗的风险与获益。目前国际慢阻肺表型研究包括ECLIPE、COPDGene、SPIROMICS、BODE、CanCOLD，根据慢阻肺患者人口学特征、生理和影像特征将其分为不同的亚型，给予个体化治疗。例如依据外周血EOS百分比和绝对值预测急性加重风险，以及是否能够从吸入激素或抗白介素-5（interleukin-5，IL-5）抗体治疗中获益。未来希望通过检测生物学机制（内型）来推动慢阻肺的精准治疗。

（4）慢阻肺稳定期治疗在起始阶段应用双支气管扩张剂治疗还是升阶梯方案，逐渐增加支气管扩张剂治疗？

吸入支气管扩张剂能够改善患者的肺功能、活动后呼吸困难、运动耐力及健康状况。支气管扩张剂的应用应基于呼吸生理改变、症状严重程度、急性加重风险、药物安全性、费用、患者对于吸入装置和药物的喜好等方面给予个体化治疗。起始阶段应用双支气管扩张剂的依据是LAMA和LABA可以通过不同的作用机制发挥最佳的持续改善呼吸力学的作用。因此，对于症状较重的患者，采取双支气管扩张剂较单药更加有效，但同时带来的不良反应风险高于单支气管扩张剂。对于症状不严重的患者，起始治疗是采用双支气管扩张剂，还是先单支气管扩张剂，效果不佳再升阶梯治疗，目前尚缺乏相关证据。但考虑许多患者会低估自身症状，且存在气体交换异常、静息和运动后肺过度充气的情况，而后者增加了病死率和重度急性加重的风险，推荐首选固定剂量的双支气管扩张剂作为一线治疗。如选择单支气管扩张剂，噻托溴铵为首选。

（5）吸入激素在慢阻肺治疗中的地位。

慢阻肺稳定期治疗不推荐单用吸入激素，而是建议吸入激素联合支气管扩张剂，可以联合LABA，也可以三联治疗（ICS/LABA＋LAMA在2种吸入装置中，或三联药物在1种吸入装置中），可用于减少中重度慢阻肺患者急性加重的发生。临床医生需要寻找可以从激素治疗中获益的人群，并且识别激素治疗的不良反应，特别是发生肺炎、结核和非结核分枝杆菌感染的风险，一旦发现患者激素治疗的弊大于利，可以考虑在应用双支气管扩张剂的基础上撤除激素，也可以考虑换用安全性较好的吸入激素。如患者属于急性加重高风险、外周血EOS增多、症状较多、合并哮喘等，撤除激素带来的风险将增加。

（6）外周血EOS是否能够作为慢阻肺的生物标志物？

部分慢阻肺稳定期和急性加重期患者合并血EOS气道炎症，由于气道采样耗时，可将外周血EOS作为慢阻肺的生物标志物预测患者是否为急性加重高风险人群，是否能够从吸入激素治疗中获益，以及停用激素是否增加急性加重风险。目前存在的问题是确定血EOS的界值。COPDGene和ELCIPSE研究发现血EOS计数＞300/μl的患者急性加重风险增加。荟萃分析发现血EOS计数＞100/μl的慢阻肺患者吸入激素可减少急性加重，血EOS计数越高获益越大。当血EOS计数＞300/μl时，美泊利单抗（抗IL-5）能最大限度地减少急性加重。然而，血EOS存在较大的变异性，其在高水平时重复性差，低水平时重复性尚可接受。需要进一步明确血EOS在中国人群中的分布、界值及其指导意义。

（7）慢阻肺急性加重的定义是否需要修改？

慢阻肺急性加重定义为呼吸道症状急性恶化导致需要改变治疗方案，临床医生可以基于症状或事件来判断，但存在严重的低估。国内外学者一直对是否修改其定义存在争议。正方观点认为，慢阻肺急性加重具有异质性，目前的定义具有主观性，客观的生物标志有助于识别慢阻肺急性加重，提出了未来重新定义慢阻肺急性加重可能的方法。反方观点认为，慢阻肺急性加重的定义自1987年基于症状最先提出，经过30余年的研究发现临床指标预测慢阻肺急性加重优于生物标志物，可以停止寻找用生物标志物预测慢阻肺急性加重频率。正方和反方专家均认为慢阻肺急性加重定义的修改仍然需要大量研究的支撑。

（8）明确慢阻肺急性加重的病因是否重要？

慢阻肺急性加重病因具有异质性，50%～70%是由感染引起，包括细菌、病毒、非典型病原体，20%左右是由于治疗依从性差、环境因素或过敏所致，同时诊断慢阻肺急性加重需要同其他疾病相鉴别。目前，针对急性加重的药物治疗主要是抗生素和激素，抗生素治疗能够降低短期病死率约77%，降低治疗失败率约53%，减少脓性痰约44%。全身激素治疗能降低治疗失败风险约50%，但增加不良反应约200%。生物标志物研究用来对急性加重进行表型分类并指导治疗，如C反应蛋白水平在细菌或病毒感染时均可以升高，降钙素原（procalcitonin，PCT）反映细菌感染，基于PCT指导的策略可以减少抗生素处方，对临床预后未产生不良影响。临床上有必要区分不同原因引起的急性加重，从而给予个体化治疗。

（9）慢阻肺急性加重是否能够完全预防？

自GOLD 2017报告开始列出能够减少慢阻肺急性加重的药物和非药物治疗措施，在吸入药物的基础上，如果仍然发生急性加重，可以考虑口服药物。虽然既往吸烟者长期应用大环内酯类药物可减少急性加重，但引起听力下降、细菌耐药增加、Q-T间期延长。尽管罗氟司特存在严重的不良反应，但对于已应用吸入激素、支气管扩张剂治疗或联合治疗、伴咳嗽咳痰的重度慢阻肺患者，该药能够减少急性加重。黏液调节剂如大剂量N-乙酰半胱氨酸可以减少急性加重，尤其是GOLD 2级和3级患者，羧甲司坦能够减少25%的急性加重，但其适合的人群尚不明确。小剂量缓释茶碱可以延长下一次急性加重的发生间隔，由于其不良反应，目前仅作为预防急性加重的四线药物。因此还需要进一步研究预防慢阻肺急性加重的其他药物。

（10）肺外治疗对预防慢阻肺急性加重是否有益？

慢阻肺存在多种合并症和全身炎症，合并症是导致慢阻肺急性加重的危险因素，GOLD报告自2011年起指出慢阻肺的管理应包括识别和治疗合并症。合并症应按照相应指南治疗，且确保治疗方案简单，避免处方多药，同时应重视慢阻肺呼吸康复在预防急性加重中的作用。

小结

GOLD 2019关于慢阻肺的筛查对于中国基层医生尤其是家庭签约医生具有重要的指导意义，有助于慢阻肺的早期诊断和早期干预。

GOLD 2019关于慢阻肺起始治疗和随访调整治疗的修改是慢阻肺个体化治疗的一大进步，形成慢阻肺管理闭环，但相对于基层医生来说，图表较复杂，建议精简。

另外，随访期治疗方案所关注的症状是呼吸困难或活动受限，在临床实践中发现很多患者因为呼吸困难而调整生活方式和活动量，从而造成对呼吸困难的低估，导致治疗不足。

同时，慢阻肺患者具有症状表型异质性，有些患者表现为呼吸困难，有些患者表现为慢性咳嗽咳痰，有些患者合并喘息，或同时存在上述症状，对于症状的改善不应仅局限于关注呼吸困难或活动受限。

呼吸困难加重、咳嗽咳痰增加是慢阻肺急性加重的核心症状，也是急性加重的预测因素，改善症状是慢阻肺治疗的短期目标，而减少急性加重的发生则是慢阻肺治疗的长期目标。因此，在调整治疗方案时建议临床医生识别急性加重高风险人群，从而采取有效的措施预防急性加重。

近期，《中华全科医师杂志》发表了《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》，其中指出，临床医生通过识别急性加重高风险特征，例如症状多、重度或极重度气流受限、既往频发急性加重、合并哮喘、外周血EOS增多等，明确哪些患者需要应用含有吸入激素的二联或三联治疗。

GOLD是依据循证医学证据而编写，但将循证医学研究结果应用到真实世界的慢阻肺患者中，还需要进一步在真实世界进行疗效比较研究验证。

对于有多种合并症的慢阻肺患者，治疗应使用恰当的药物达到最优的效果，既不能治疗不足也不能治疗过度，需要定期评价患者的治疗效果。

未来研发新的评估工具、寻找新的生物学靶点、制订更好的预防和治疗措施、多学科交叉合作将有助于减轻慢阻肺的全球负担，希望越来越多的中国证据将来被纳入GOLD报告。

（完）