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病例基本情况
一般信息：男，92岁，身高172cm，体重80kg。
初诊时间：2020年8月
调整治疗时间：2021年5月
主诉：间断排尿不畅伴血肌酐升高30年。
简要病史：患者30年前出现间断排尿不畅，后发现血肌酐逐渐升高（具体不详），偶有乏力，诊断前列腺增生、慢性肾脏病、梗阻性肾病，予盐酸坦索罗辛缓释胶囊、复方α-酮酸片、阿魏酸哌嗪片、碳酸氢钠片以及尿毒清颗粒治疗。2020年8月患者发热、尿痛伴乏力加重，至我院急诊，结合实验室检查考虑尿路感染，给予静脉抗感染治疗并转至肾内科门诊。查血红蛋白（Hb） 77g/L，血清铁 5.7μmol/L，铁蛋白 77.7ng/ml，转铁蛋白 143mg/dL，转铁蛋白饱和度 17.8%，c-反应蛋白（CRP） 1.8mg/dL，肌酐（Cre） 310μmol/L，予促红细胞生成素（EPO）4000IU tiw改善贫血，琥珀酸亚铁片0.2g bid补铁。9月Hb 103g/L，Cre 279μmol/L；11月 Hb133g/L，12月Hb 139g/L，Cre 316μmol/L，EPO减量至4000IU qw。2021年2月Hb 110g/L，Cre 321μmol/L，5月20日Hb 107g/L家属代取药来诊，同时诉EPO注射部位疼痛。
既往史：前列腺增生术后，双眼老年性白内障术后。否认高血压病、2型糖尿病。陈旧性腔隙性脑梗塞。
新冠感染史：有。
个人史和家族史无特殊
体格检查：血压131/67mmHg，心率（HR）67bpm，心肺腹查体未见异常，双下肢不肿。
辅助检查：
(1) CKD相关辅助检查（2021.3）
肾小球滤过率（eGFR）：13.9ml/min（CKD-EPI公式）
(2) 贫血相关检查（2021.3）
病例诊断情况
1. 慢性肾脏病5期
梗阻性肾病
肾性贫血
2. 陈旧性脑梗塞
3. 尿路感染
4. 前列腺增生术后
5. 老年性白内障术后
病治疗经过况
1. 营养支持及对症治疗
加强营养，保证热量供给，优质低蛋白饮食，给予复方α-酮酸片3片 tid，碳酸氢钠1g tid，尿毒清1袋 tid。
2. 尿路感染
多次尿常规提示白细胞增多，考虑患者前列腺增生史、无感染急性加重表现，未予抗感染治疗。
3. 肾性贫血治疗
琥珀酸亚铁0.2g bid，叶酸5mg qd ，甲钴胺0.5mg bid。
(1) EPO治疗阶段
2020年8月，给予EPO 4000IU tiw改善贫血，定期监测Hb并调整EPO剂量（图1、表1）。
图1.EPO治疗期间患者血红蛋白变化趋势
表1.EPO治疗期间患者血红蛋白水平及EPO剂量
(2) 罗沙司他治疗阶段
2021年5月，切换原方案EPO 4000IU qw为罗沙司他50mg tiw改善贫血。定期监测Hb并调整罗沙司他剂量（图2）。
图2.罗沙司他治疗随诊阶段
患者血红蛋白和肾功能变化趋势
4. 其他病情变化
2021年9月，患者因间断胸闷5个月疑诊冠心病行冠脉造影，诊断冠心病 不稳定性心绞痛 冠脉三支病变，给予球囊扩张及支架植入术（PCI），过程顺利，同时予床旁血液滤过1次预防造影剂肾病。加用琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg qd，阿托伐他汀钙片20mg qd，硫酸氯吡格雷片75mg qd，胸闷缓解。
5. 门诊随访结果
至2023年7月，患者乏力改善，一般情况较好，间断复查血、尿。未再因心脏、感染、纳差、水肿、电解质紊乱等情况反复就诊，无新发脑血管疾病。患者本人及家属对口服罗沙司他便利性及耐受性感到满意。
随诊期间部分实验室指标
末次检查结果（2023年4月18日）
本例为高龄老年CKD5期患者，因无明显消化道症状，无电解质紊乱及酸碱失衡、容量及营养状态可，尚未进入肾脏替代治疗。在急性感染期出现肾性贫血加重，启动了EPO治疗，后因用药不方便和注射疼痛改为HIF-PHI类药物罗沙司他。
尽管基础体重80kg，并未按罗沙司他说明书[1]的建议给予起始剂量100mg tiw，而是予以50mg tiw，符合《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》中“NDD-CKD患者需个体化并以较小的起始剂量开始使用”的原则[2]。观察序贯EPO治疗后血红蛋白稳定在105-115g/L，且多次复查血红蛋白波动幅度小，避免了血红蛋白升高过快诱发栓塞等事件。
患者居家口服用药，减少了交叉感染及家属陪伴就诊的人力消耗和费用。增强了患者用药信心，改善了用药依从性。
患者一般情况较好，肾功能稳定。抽血依从性欠佳，近一年监测血红蛋白间隔周期最长达4-7个月，低于每3个月一次的监测频率。尽管如此，血红蛋白能够持续稳定在110-120g/L。
患者抽血依从性欠佳，铁代谢方面监测不足，罗沙司他治疗前铁蛋白 45.7ng/ml，无转铁蛋白饱和度结果；口服铁剂和罗沙司他治疗后至2023年4月，血清铁 10.63μmol/L，铁蛋白 157.6ng/ml，转铁蛋白 180mg/dL，转铁蛋白饱和度 26.4%，无绝对性铁缺乏。铁代谢状态改善，考虑和罗沙司他增加铁的释放、促进铁吸收、降低铁调素水平、增加铁转运等正向铁代谢调节作用有关。
患者随诊过程中血红蛋白无异常升高及明显波动。出现胸闷，推测一般情况改善后活动量增加，可能与在原有冠状动脉病变基础上心肌氧供供需失衡有关。后经冠脉造影证实患者基础冠脉病变较为严重。幸运的是患者虽然CKD5期，经过一次床旁血滤后肾功能未进一步下降，获得冠脉血运重建后和肾替代治疗擦肩而过。
对于非透析依赖性慢性肾脏病（NDD-CKD）患者，罗沙司他起始剂量需参考说明书前提下个体化制订。特别是高龄老年CKD患者，因基础心脑血管患病风险高、要避免血红蛋白升高过快出现新发心脑血管疾病及栓塞等事件。同样EPO转换至罗沙司他时需考虑EPO维持剂量、实际血红蛋白和目标血红蛋白的差异等。因此，NDD-CKD患者需要结合患者体重、既往使用ESAs剂量以及基础Hb值、铁代谢以及营养状态等多种因素，个体化并以较小的起始剂量开始使用[3]。
既往研究显示[4-5]，血红蛋白水平偏低和较大的变异性会加速慢性肾脏病进展。本例患者应用罗沙司他后血红蛋白持续平稳且达标，年eGFR下降＜1-2ml/min/1.73m2，二者互相“扶持”，延缓进入透析，改善了患者生活质量。当然患者原发病为梗阻性肾病，较其他CKD基础病如糖尿病肾病、慢性肾炎等进展速度缓慢，也是该例患者持续CKD5期而未进入肾替代治疗的原因之一。
患者冠心病介入治疗后启动了他汀类药物，总胆固醇降低了49%、低密度脂蛋白达到了1.01mmol/L，监测肌酸激酶未见增加。另有共识指出[2]，罗沙司他和他汀类药物合并使用时可导致他汀类药物药物曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）增加。因此本例患者应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。
本例是慢性肾脏病5期非透析患者应用罗沙司他治疗肾性贫血的一个病例。与多数NDD-CKD不同的是患者为90岁以上高龄老年患者，在CKD一体化治疗特别是肾性贫血治疗时需均衡多方面因素，既尽可能实现贫血达标，又要注意用药安全。老年CKD贫血的Hb治疗靶目标目前尚未明确，需要以患者为中心进行个体化处理。因此，本例患者尽管体重＞70Kg，仍给予了较小的罗沙司他起始剂量，即50mg tiw（0.625mg/Kg/次），观察到血红蛋白维持在105-115g/L之间。
NDD-CKD患者血红蛋白变异性大不仅与患者死亡率、心血管事件相关，而且与患者进入透析后全因死亡和感染死亡相关。本例患者血红蛋白水平控制较为稳定，有一定的临床意义。罗沙司他为口服剂型，方便用药，患者和家属接受度较高，间接提高了用药依从性，使得血红蛋白稳定达标有了基本保障，同时也获得了良好的卫生经济学效益。
此外，患者在罗沙司他应用期间经冠脉造影诊断为冠心病，进行了冠状动脉介入治疗，胸闷症状缓解。老年CKD5期患者合并心血管疾病比率高，贫血纠正过程中出现新发心脑血管疾病多数和血红蛋白升高过快或血红蛋白水平过高相关。本例患者胸闷症状出现前后数个月血红蛋白稳定且均低于120g/L，考虑和用药相关性不大。这也进一步提醒临床医生需要对老年CKD患者用药给予个体化调整和更多关注。
参考文献：
[1] 罗沙司他胶囊药品说明书
[2] 中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会. 罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识. 中华医学杂志, 2022, 102(24) : 1802-1810.
[3] 中国肾性贫血诊治临床实践指南. 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中华医学杂志,2021
[4] Hayashi T,et al. Clin Exp Nephrol. 2019 Mar;23(3):349-361.
[5] Sumida Keiichi, et al. .Am J Nephrol, 2017, 46: 397-407.
审批编号：CN-120194
有效期至：2024-8-23
本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的
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