壹生资讯-38岁男性，重度骨质疏松？幕后元凶你绝对想不到

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38岁男性，重度骨质疏松？幕后元凶你绝对想不到 | 国际罕见病日特献

2025-02-28作者：论坛报苌田田资讯

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第8期疑难病例

团队：冯娟王丽华麻静

单位：上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科

病例介绍

患者，男性，38岁，因“反复骨折7年”入院。

现病史

2015年，患者因打羽毛球时手撑地致腕骨骨折，于外院行手术治疗。

2020年12月，患者因撞车跌倒致腰椎压缩性骨折，骨科予以对症治疗，当时未行骨密度检查。

2022年10月，患者因骑自行车相撞倒地致手背骨折，予以石膏固定治疗。

2022年11月，患者为明确反复骨折原因就诊于我院内分泌科门诊，查血钙2.44 mmol/L（2.11～2.52 mmol/L），磷1.43 mmol/L（0.85～1.51 mmol/L），镁0.92 mmol/L（0.75～1.02 mmol/L），甲状旁腺素（PTH）32.15 pg/ml（12～72 pg/ml），25-羟基维生素D（25OHD） 27.55 ng/ml（＞20 ng/ml），降钙素0.74 pg/ml（＜9.52 pg/ml），β-Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（β-CTX）646.50 pg/ml↑（＜584 pg/ml），骨钙素（GGS）25.00 ng/ml（14～42 ng/ml），肝肾功能、甲状腺功能、糖化血红蛋白等未见明显异常；双能X线吸收检测法（DXA）测定骨密度提示腰椎及股骨骨质疏松：腰椎T值﹣4.0，左股骨颈部T值﹣3.2，右股骨颈部 T值﹣3.1。

现患者为进一步诊治收入我科。病程中否认身高变矮。否认脸变圆红、体重增加。患者足月顺产，产程顺利，自幼身高偏矮，小学二年级时曾使用过生长激素（具体不详），诉18岁后仍有身高持续增长（自诉25岁左右停止长个）。

既往史

否认慢性病史；否认近期拔牙及口腔疾病；否认外源性糖皮质激素服药史。否认服用影响骨代谢的药物。

手术史

13岁接受过包皮切割术，2015年因腕骨骨折行手术置入钢板。

婚育史

未婚未育。

家族史

母亲骨质疏松症病史，父亲高血压病史。

入院查体

体温37℃，脉搏82次/分，呼吸17次/分，血压 124/73 mmHg；身高175 cm，体重65 kg，体质指数（BMI） 21.2 kg/m²，上部量86 cm，下部量89 cm，上部量与下部量比值＜1，指间距183 cm，指尖距＞身高。未见皮肤紫纹。粗测嗅觉可（可鉴别白水、酒精、醋气味）。无短指（趾），无并指（趾），无骨骼畸形，无牙齿发育不良，胸骨、脊柱压痛阴性。

初步诊断

1、重度骨质疏松症（原因待查）； 2、骨折术后。

诊治经过及关键临床问题处置

病史和查体补充

患者面部白净、无胡须生长，追问病史有性欲减退。补充查体双侧睾丸容积少，阴毛稀疏。

入院后辅助检查

常规检查：血、尿、便常规未见异常。
肝肾功能：白蛋白45.1 g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）34 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）20 U/L，总胆红素11.0 μmol/L，尿素5.47 mmol/L，肌酐59 μmol/L。
骨代谢：血钙2.41 mmol/L，血磷1.47 mmol/L，血镁0.91 mmol/L；PTH 24.20 pg/ml；β-CTX 850.90 pg/ml↑，骨钙素25.16 ng/ml，总I型胶原氨基端延长肽（P1NP） 107.10 ng/ml↑；24 h尿钙5.40 mmol/24 h，24 h尿磷31.99 mmol/24 h↓。
肿瘤标志物：癌胚抗原、甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原CA19-9 、糖类抗原72-4、细胞角蛋白19、神经烯醇化酶（NSE）、游离前列腺特异性抗原、总前列腺特异性抗原、糖类抗原CA50均为阴性。
炎症指标：C-反应蛋白0.25 mg/L；红细胞沉降率（ESR）7 mm/h。
尿液轻链组合：尿轻链Kap＜7.4 mg/L，尿轻链Lam＜4.1 mg/L。
血液轻链组合：轻链kap 2.55 g/L，轻链lam 1.48 g/L，血Kap与Lam比值1.72。
免疫固定电泳：阴性；铁蛋白未见异常。

🚩关键问题一

本例患者反复骨折，结合骨密度检查结果，重度骨质疏松症诊断明确。但患者38岁，并非骨质疏松症的高发年龄，那么骨质疏松症的病因该考虑什么？需要进一步完善哪些检查？

💡 临床处置

患者为中青年男性，成年起病，临床无脸变圆红、体重增加表现；查体未见向心性肥胖、皮肤紫纹；既往否认外源性糖皮质激素及影响骨代谢的药物服药史；辅助检查示钙磷代谢、免疫固定电泳及肿瘤指标等均无明显异常。

综合以上病史及检查未发现明确的骨质疏松症的继发因素。

但我们注意到患者性欲减退、无胡须生长，查体发现睾丸容积少，于是进一步完善了以下检查。

性腺激素：雌二醇（E2）＜55.10 pmol/L↓（55.1～142.94 pmol/L），黄体生成素（LH）＜0.20 IU/L↓（1.24～8.62 IU/L），垂体泌乳素5.36 μg/L（2.64～13.13 μg/L），促卵泡生成素（FSH）0.33 IU/L↓（1.27～19.26 IU/L），睾酮（T）0.95 nmol/L↓（6.07～27.1 nmol/L），硫酸脱氢表雄酮（DHE-S）201.90 μg/dl（106～464 μg/dl），雄烯二酮0.58 ng/ml↓（0.6～3.1 ng/ml）。
泌尿系超声：双侧睾丸偏小（右侧睾丸大小22 mm×7 mm×10 mm，左侧睾丸20 mm×8 mm×1 mm）；双侧输尿管、膀胱、前列腺未见明显异常；双侧附睾未见明显异常。
乳房超声：双乳未见明显异常。

🚩关键问题二

本例患者生物年龄≥18岁，却尚未展现出第二性征的发育迹象，亦未见睾丸体积增大，睾酮水平≤3.47 nmol/L且促性腺激素（FSH和LH）水平偏低，支持低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）。如何进一步确定本例患者HH的病因？应完善哪些检查？

💡 临床处置

引起HH的病因包括多种垂体前叶激素分泌障碍（垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤及其他鞍区病变），体质性青春期发育延迟，慢性疾病，营养不良，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH），以及其他合并性腺功能减退的遗传性疾病或综合征等。我们进一步完善了以下检查以排查HH病因。

甲状腺功能：促甲状腺激素（TSH）1.753 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸5.87 pmol/L，游离甲状腺素12.35 pmol/L。
肾上腺皮质功能：24 h尿可的松86.74 μg/24 h，24 h尿游离皮质醇45.81 μg/24h↑（3.5～45 μg/24 h）。

表1 皮质醇—促肾上腺皮质激素（ACTH）节律

生长激素：生长激素0.23 ng/ml，胰岛素样生长因子-Ⅰ 240 ng/ml↑。
醋酸曲普瑞林注射液兴奋试验：

人绒毛膜促性腺激素兴奋试验：

垂体平扫增强磁共振成像（MRI）：垂体前叶斑点灶，钙化灶？

🚩关键问题三

本例患者无慢性疾病及营养不良病史，垂体前叶激素及垂体增强MRI未见明显异常（排除多种垂体前叶激素分泌障碍），醋酸曲普瑞林注射液兴奋试验示LH（60 min）≤4 IU/L（LH≥12 IU/L提示体质性青春期发育延迟），故诊断考虑IHH。下一步需要完善什么检查？

💡 临床处置

IHH是先天性下丘脑GnRH神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足的一种病症，又被称为“先天性低促性腺激素性性腺功能减退症”。

临床根据是否合并嗅觉障碍将IHH分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（KS）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH（nIHH）。本例患者无嗅觉受损，考虑nIHH。

进一步完善基因检测，全外显子组测序未检出相关遗传变异。

入院后诊断

1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症；

2、重度骨质疏松症；

3、骨折术后。

入院后治疗

考虑患者重度骨质疏松症与HH相关。入院后，一方面予以碳酸钙补钙、骨化三醇补充活性维生素D及唑来膦酸5 mg静滴对症治疗骨质疏松症；另一方面，因患者无生育需求，针对HH，予以十一酸睾酮口服替代治疗。

病例讨论与经验总结

本例患者反复骨折，结合骨密度检查明确重度骨质疏松症诊断。考虑到骨质疏松症多见于绝经后女性和老年男性，而本例患者为中青年男性，骨密度却非常低（T值﹣4.0），上述这些特征均提示患者不是单纯的原发性骨质疏松症，其背后可能隐藏着继发因素。

2020年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的《男性骨质疏松症诊疗指南》中也提到“诊断骨质疏松症时，区分原发性骨质疏松症还是其他疾病所致的继发性骨质疏松症是临床诊断中的重要环节”。

男性继发性骨质疏松的病因很多，包括

内分泌和（或）代谢病：皮质醇增多症、甲状旁腺功能亢进症、糖尿病等）；
营养不良和（或）胃肠道疾病（钙缺乏、维生素D缺乏、吸收不良综合征、胃切除等）；
药物（糖皮质激素、噻唑烷二酮类药物等）；
胶原代谢异常（成骨不全等）；
其他病因：制动、肾功能不全、艾滋病、类风湿关节炎等。

为排查骨质疏松症的病因，我们对患者进行了一系列检查（如血钙、血磷、PTH、内分泌激素、肿瘤指标等），并结合患者临床表现及辅助检查结果排除了皮质醇增多症、甲状旁腺功能亢进症、糖尿病、肾功能不全、营养不良、胃肠道疾病及药物影响等继发因素。

通过仔细询问病史，我们了解到患者存在性欲减退、无胡须生长的情况，于是进一步完善性激素检查，初步证实患者为HH；后续醋酸曲普瑞林注射液兴奋试验显示60 min时LH≤4 IU/L，最终诊断IHH。

IHH为什么会影响骨骼健康？

在成骨细胞（骨沉积）、破骨细胞（骨吸收）、骨细胞（骨稳态）和多能间充质骨髓基质细胞中均发现雄激素受体的表达，睾酮可能通过成骨细胞和骨细胞中雄激素受体的信号传导对骨骼产生直接影响。此外，睾酮还可能通过芳香化酶转化为雌激素对骨骼产生间接影响。

睾酮在骨骼健康中有哪些作用？

睾酮在骨骼的生长代谢、骨量维持及抗骨量丢失方面均起着重要作用：儿童期促进骨骼肌发育、促进骨骼中钙盐沉积，使骨骼增厚生长；青春期主要增加骨松质与骨皮质的骨量，对达到骨峰值起重要作用；成年后则主要促进骨形成并抑制骨吸收，并与其他调节骨代谢的激素共同维持骨量，调节骨代谢。睾酮缺乏会影响骨骼健康，IHH就是这例患者骨质疏松症背后的“元凶”。

睾酮替代治疗对骨骼是否有益？

文献报道，对下丘脑—垂体—睾丸轴器质性病变导致的典型性腺功能减退症的男性进行睾酮替代治疗后看，腰椎骨密度增加2.2%～7.7%，股骨骨密度增加1.1%～4.0%；脊柱松质骨和皮质骨的骨密度增加约5.0%，骨微结构改善；骨吸收标志物降低，骨形成标志物增加。

对于患有脊柱或髋部脆性骨折、骨质疏松症或骨质减少且骨折风险较高的有症状的性腺功能减退的男性，其性腺功能减退，有睾酮治疗的指征；且骨折风险较高，有双膦酸盐治疗的指征。因此我们对本例患者给予了睾酮替代联合静脉唑来膦酸的治疗。

对于多次骨折的患者，临床处置中需要注意什么？

一方面，需要注意判读是否为脆性骨折（指在站立的高度跌倒所导致的骨折）。如发生脆性骨折，无论骨密度测量结果如何，即可诊断为骨质疏松症。另一方面，对于反复多次骨折的患者，建议完善骨密度检查。如患者存在脆性骨折或者骨密度提示骨质疏松，应进一步完善相关检查排查继发性骨质疏松症的因素。治疗方面，除了骨折的对症治疗外，应给予抗骨质疏松药物治疗。

诊断原发性骨质疏松症时，需要积极排除背后是否存在继发因素，特别是对于年轻、骨密度特别低的患者。另外，虽然临床诊疗依赖于实验室检查，但详细的病史询问和仔细的查体也有不可替代的重要价值。

参考文献