KARS基因突变导致的脑白质营养不良极为罕见，既往并无报道，复旦大学附属华山医院神经内科肌病组曾有报道，发表于2019年《Neurol Genet》杂志上。本文病例摘自其中一个家系。

患者，女性，26岁。25岁出现进行性认知功能减退，精神行为异常，不能完成既往的工作。其他临床症状包括智力障碍、言语含糊、轻微走路不稳。患者15岁以前有数次高热惊厥，退热治疗后好转。患者有一胞弟，记忆力减退。患者及弟弟均为先天性耳聋。父母非近亲结婚，无家族史。

患者神志清楚，反应迟钝，言语含糊，反应较慢。四肢肌力5级，肌张力较低，双侧巴氏征阴性，指鼻试验及跟膝胫试验稍稳准。

患者精神行为异常突出，定位在皮质和或皮质下白质，先天性耳聋定位在听觉通路，外周和中枢均有可能，但以“一元论”整合，考虑为中枢多系统受累。患者慢性病程，其胞弟有类似病史，临床上考虑为遗传性疾病。患者父母非近亲结婚，其与胞弟均有症状，考虑常染色体隐性遗传可能性大。需进一步完善影像学、血尿串联质谱等检查缩小诊断范围，指导基因检测。 

图1 患者头颅MRI 

患者头颅MRI Flair（图1A）和DWI（图1B）上可见额叶白质对称高信号伴弥散受限（结构影像明确病变部位和初步提示病变性质），MRS（图1C）见病灶区域NAA峰降低，乳酸峰升高（功能影像明确病灶代谢产物是否有异常，乳酸峰增高提示病灶区脑组织有线粒体功能异常）。

患者的常规生化检查未见明显异常，脑脊液检查未见明显异常（无脑脊液的炎性依据），心电图、腹部B超及心脏超声未见明显异常，血尿串联质谱未见异常（无涉及有机酸的遗传代谢病证据），电生理检查未见神经源性或者肌源性损害（未波及外周神经肌肉系统）。患者胞弟头颅MRI可见侧脑室旁脑白质病变（从影像学证实先证者与其胞弟有疾病共性）。

根据患者影像学的对称脑白质病变及家族史，临床考虑为遗传性脑白质营养不良，进一步完善全基因组检测，发现KARS基因复合杂合突变：c.1514G>A (p.R505H，来源于母亲) 和 c.1597C>T(p.P533S，来源于父亲）。该两个基因为新错义突变，在不同物种中高度保守(图2A)，软件预测均为可能致病。该两个突变影响了关键氨基酸的二级结构(图2B)，在酵母中使酶的动力学降低，损害了KARS的氨基乙酰化活性（图2C）。

图2 新突变功能分析

KARS相关脑白质营养不良。

氨基酸-tRNA合成酶（ARSs）家族在蛋白质保真和细胞完整性中起到重要作用，在细胞质和线粒体中均有表达、发挥功能。KASR是三种双功能ARSs之一，催化L-赖氨酸与同源tRNA分子特异性结合。

KARS基因突变的临床表型丰富。包括CMT、先天性耳聋、发育迟缓、眼外肌麻痹、先天性的视力损伤、小脑畸形、线粒体功能障碍等。本例患者家系患者则以脑白质营养不良为突出表现。功能学分析中可见酶活性降低，提示功能丧失是脑白质病变的重要机制。

四种胞质型的ARSs（YARS, AARS, HARS, andMARS)与周围神经病相关，而其相应的线粒体型ARSs(YARS2,AARS2, HARS2, and MARS2)则无关。大多数线粒体型ARSs（DARS2, EARS2, MARS2, FARS2,RARS2, VARS2, TARS2, NARS2,CARS2）均报道与中枢神经病变相关。因此推测kARS的胞质型与周围神经病相关，而线粒体型与中枢神经病变相关。在我们的患者中观察的病灶乳酸峰升高，也与线粒体功能障碍相一致。因此。线粒体KARS而非细胞质KARS的功能障碍更有可能是本病例白质脑病的发病机制。

对称脑白质病变+病灶乳酸峰增高+家族史，需要考虑遗传性脑白质病变，尤其是ARSs家族基因突变所致类别，仅累及中枢者尤其需关注线粒体型ARSs。

来源：华山罕见病