在肺癌治疗的过程中，耐药、转移、复发等等“恶魔”都是大家避之不及的，为此患者到处寻医问药，迫切希望得到一张活下去的通行证。

但严格来讲，只要抗癌药使用足够久，就难以避免耐药的发生。既然无法避免耐药，有没有办法能延缓耐药的发生呢？

今天，我们就来聊一聊缓解耐药都有哪些方法。

肿瘤耐药，是指在接受一段时间初始治疗后发现的肿瘤疾病进展（PD）。而肿瘤细胞的耐药机制可以大致分为原发性耐药和获得性耐药。

当患者用上肿瘤药物，第一次评估时就显示出现了PD，即药物一开始就无效，则说明是原发性耐药；而当患者在接受一段时间的药物治疗且有效果，随后才发现了PD，这种情况则属于获得性耐药。

至于肿瘤耐药究竟是如何发生的？一直以来都是研究的热门问题之一。

从已有的研究结论来看，是因为肿瘤细胞的自发突变率较高。当抗癌药物抑制了肿瘤细胞生长的“通路”，那肿瘤细胞会通过产生突变去寻找“新的通路”，合成自身生长所需要的物质，久而久之就可使抗癌药物失去作用。

因此，我们也能理解，当患者对一种抗癌药物产生耐药的同时，对与其结构和功能类似的药物也会产生交叉耐药性，因为所抑制的通路相似，例如顺铂与卡铂。

当然有一种情况稍微特殊点，有些产生了耐药性的肿瘤细胞，对其他结构上无关、作用机制不同的药物也会产生耐药，激发出广谱耐药的多药耐药性现象。这往往是导致肺癌化疗效果不佳或化疗失败的主要原因。

尽管研究人员们一步步地了解肿瘤耐药的机制，但在目前的许多诊疗指南里，仍然鲜有延缓耐药的推荐或建议。

那有哪些办法可以延缓耐药的呢？各路疗法究竟有没有临床试验的依据呢？

或许有些患者对几年前的“靶向轮换”有所耳闻，在当时那个靶向药匮乏的时候，一旦一代靶向药出现耐药，没有二代药、三代药以供选择。为了延缓耐药的出现，有的患者凭借自己的用药经验，尝试将不同的靶向药轮换着服用。

这种方法引起了临床研究者的注意，2020年世界肺癌大会(WCLC 2020)公布了两项关于“靶向轮换”的研究。一项试验来自日本，采用阿法替尼和奥希替尼一线轮换；另一项研究来自澳洲，采用奥希替尼和吉非替尼二线轮换。

两项研究的结果均显示，轮换用药与一/二线单独用药相比，数据差异不大，安全性方面也都符合预期，没有出现严重不良反应。

或许，在以往“靶向轮换”的成功案例中存在幸存者偏差的可能；也或许，两项试验之所以没有带来预期效果，是因为缺少了其他“靶向轮换”中提及的抗血管生成类药物。不过值得期待的地方在于，两项试验均没有表现出“靶向轮换”会加快耐药的迹象。

综上，即便目前没有证据证明“靶向轮换”在延缓耐药方面的有效性，但也并未否定“靶向轮换”的探索。

其实对于序贯化疗，并没有一个公认的、明确的定义，但它参考的依据是序贯治疗。即便如此，目前序贯化疗也已被写入了指南当中，NCCN指南将其作为辅助治疗的一种。至于能不能延缓肿瘤耐药，指南上没有说，但研究数据能告诉我们真相。

2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项有关靶向序贯化疗的研究。研究纳入45例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者先接受吉非替尼的一线治疗，在耐药后接受化疗，当化疗也出现进展后，便再次使用吉非替尼进行治疗。

结果显示，再次使用吉非替尼后，疾病控制率达69.8%，中位无进展生存（PFS）期为4.4个月，客观缓解率（ORR）为8.0个月。这也就说明，化疗具有一定的复敏作用。

同样地，2019年，我国学者也发起了一项吉非替尼再挑战的试验，研究结果也证实了化疗后可以复敏靶向药的使用。

因此，序贯化疗作为一种辅助治疗，能在一定程度上使耐药后的肿瘤细胞重新恢复对治疗药物的敏感性，也可以算是变相地延缓了肿瘤的耐药。

在肿瘤治疗过程中联合中药辅助，究竟能否延缓耐药，还是需要拿临床数据说话。

近年来有许多研究表明，中药在增强抗肿瘤药物敏感性和克服肿瘤耐药方面具有独特的优势。从中药方到复方中药制剂，均表明了中医在延缓肿瘤耐药方面能起到一定的帮助，但有三点还是值得留意的：

越来越多的临床研究表明抗血管生成联合化疗、靶向治疗、免疫治疗能显著降低肺癌患者疾病进展风险。

（1）以化疗为例，中国开展的BEYOND研究表明，贝伐珠单抗联合化疗相比单纯化疗能显著改善肺癌患者PFS期。而且据真实世界研究的数据发现，亚裔/中国患者在贝伐珠单抗联合化疗过程中获益更为显著。

（2）抗血管生成药联合靶向药也获得许多好评。研究显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长患者PFS期，厄洛替尼单药的耐药时间约为13个月，联合贝伐珠单抗后患者可多用药3~4个月；除了厄洛替尼，贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性Ⅰ期研究结果也显示，76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解，毒副作用较少。

目前来看，抗血管生成药联合靶向药在延缓肿瘤耐药方面取得的功绩不小，且被《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》纳入推荐范围，作为一线治疗的新选择。

2018年ASCO会议上报道了一项关于二甲双胍联合靶向药在肺癌的临床试验结果。这项对照试验将116例EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者分成两组，一组采用二甲双胍+EGFR-TKI治疗，另一组采用EGFR-TKI单药治疗。

结果显示，二甲双胍联合靶向药组的中位PFS期相比于单药治疗组显著延长（13.1个月对9.9个月），中位总生存（OS）期为31.7个月对17.5个月，ORR为71%对54.3%，这证明了二甲双胍和一/二代靶向药联用更能延缓肿瘤耐药。

但后来也有学者质疑，过往的研究样本量较小，统计学意义不大，也有越来越多研究否定了二甲双胍在非糖尿病癌症患者中的治疗获益。

因此，虽然二甲双胍作为“抗癌新星”，吸引了许多关注，但能否将二甲双胍直接作为临床抗肿瘤辅助治疗，甚至以此来延缓耐药，还需要更多的临床数据来佐证。

许多患者分享了他们延缓耐药的方法：活得开心一点。

可对于许多肿瘤治疗中的患者来说，压力无处不在，活得开心一点真的能延缓耐药，实现更长生存吗？

一篇发表在国际权威杂志《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志的研究表明：因长期压力而产生的应激激素可能会直接作用于肿瘤细胞，从而促进肿瘤对药物产生耐药性。

可以说，压力对于肿瘤治疗是十分不利的。至于减压与延缓肿瘤耐药是否有直接的关系，目前没有明确的证据。

但起码我们知道，压力会导致肺癌耐药性的发生，从而加速癌细胞生长，而减压，至少也能消除这种加速耐药的情况发生。

最后，在延缓肿瘤耐药方面，也建议广大患者积极接受规范化的治疗，毕竟主流治疗才是真正可信赖的！