这项研究的整个实施及完成情况一直秉承着我们的研究宗旨——从临床实践中找到亟须解决的现实问题，研究成果反哺临床实践、产生临床效益。在8年前研究开始设计之前，在我们用无创正压通气（NPPV）治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）过程中，有较为突出的一部分患者在接受NPPV后，动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）较接受NPPV之前，不但没有降低，反而增高。在研究设计之前，我们在较长时间内感受到了这方面的研究困惑，发现并重视起了这样的一个临床问题。我们相信，这个问题是我们的广大同行在实际临床实践过程中可能都遇到过的。在仔细分析这个问题背后的病理生理机制后，我们发现这根本问题在于既往NPPV过程中，通气量不足，准确意义上的肺泡通气量不足所致；既往NPPV时给的潮气量不够且因面罩死腔的存在，导致NPPV时较自主呼吸时肺泡通气量不但没有增加，反而存在降低的可能。

研究原文

我们再回过头来仔细阅读文献，我们有了如下总结：NPPV治疗AECOPD既往普遍采用低强度NPPV支持策略，其吸气相气道内正压（IPAP）一般低于20 cmH₂O，大多处于15~16 cmH₂O。低强度NPPV中IPAP的调节目标多为：VT 6~10ml/kg，RR＜25次/min，呼吸困难症状改善，辅助呼吸肌参与改善，这属于经验性调节方式，并未得到任何临床证据支持及指南推荐。也就是说，当下没有人刻意关注如何去调节AECOPD的NPPV参数问题。我们当时将眼光聚焦在NPPV治疗的另外一个领域时，我们又有了重要的发现，那就是高强度NPPV。高强度NPPV早先由德国学者Windisch等提出，但他们当时提出这个概念，主要是应用在稳定期COPD患者上，并未用于AECOPD患者人群。我们在理论上经过长期思索，认为高强度NPPV用于AECOPD是具有理论需求性的，并具有解决临床问题的理论科学性。并且，从安全性上考量既然稳定期COPD患者都可以长期使用高强度NPPV，那么急性期COPD患者接受高强度NPPV也同样具有安全性成立的可能。因此，在理论及文献考量得到反复论证并确证成立以后，开始小样本探索性病例研究，生理学研究，并开始着手进行多中心临床试验的研究设计。

HAPPEN研究是一项旨在评价高强度NPPV治疗AECOPD是否优于低强度NPPV，由研究者发起的在全国30家医院呼吸非重症监护病房实施的单盲、多中心、随机对照临床试验。研究计划纳入600例AECOPD患者，在完成300例患者的主要研究结局后，进行了一项计划中的中期分析。结果显示，主要研究结局-随机分组后的住院期间气管插管需求率达到统计学差异（单侧P=0.004），随即终止研究。300例患者中，147例被分配到高强度NPPV组并均接受高强度NPPV治疗，153例被分配到低强度NPPV组并接受低强度NPPV治疗（1例因为方案违背接受高强度NPPV治疗），所有患者均纳入主要研究结果数据分析。

研究设计是考验一项临床研究是否能还原研究初衷，达到研究目的最重要的一个环节。一项研究能够用于指导临床实践，研究设计是否贴切临床实际就成了关键。HAPPEN研究在研究设计过程中经过多次的研究探讨，与国内外多个同行进行过多次交流，包括在study protocol发表过程中，得到了编辑及审稿人很多宝贵的意见和建议；从研究设计开始到研究启动持续2年多的时间里，经过团队成员不断的细致思考及讨论论证，研究设计一直在持续不断的更新，使得这项研究的系统完整性得到了保证。

研究设计之中的一个巧妙之处，正是由王辰院士指出的——如何辨别低强度NPPV就能很好改善通气状况的这部分患者；这部分患者理论上不需要高强度NPPV，若接受高强度NPPV则面临着腹胀等不良反应的风险。我们在研究入选标准里，通过设置6小时低强度NPPV筛查期，较为妥善地解决了这个问题，同时又将面罩不耐受的这部分患者筛查出去，为后续无论是高强度还是低强度NPPV更为顺畅的实施提供了一定的基础。

研究设计中的另外一个亮点在于，我们设计主要研究终点为气管插管需求率，并非实际气管插管率或病死率，尽管后二者是国际学界较为认可且普遍采用的研究终点。按照设计逻辑，当低强度组患者达到气管插管标准后，可以允许其切换为高强度NPPV进行挽救性治疗，这既达到了我们设计气管插管需求率为主要研究终点的研究目的，也最大程度地保证了受试者的利益。在这个设计逻辑下，将实际气管插管率或病死率作为主要研究终点的意义有限。若将实际气管插管率及病死率作为主要研究终点，则不能在达到气管插管标准时切换为高强度NPPV，这样就存在损害受试者利益的潜在风险。

作者简介

本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会编委、浙江大学附属邵逸夫医院葛慧青教授组稿