NCCN临床实践指南（乳腺癌）作为最广泛使用和最权威的国际指南之一，为广大乳腺癌患者的诊断和治疗提供了最为详实的参考依据。关于卵巢功能抑制在临床中的实践，该指南也根据近年来最新临床证据的出现，进行了更新和推荐。

NCCN乳腺癌指南对绝经的定义

停经是指月经的永久性停止，在乳腺癌的管理中意味着卵巢雌激素合成能力的显著降低。满足以下任意条件即能够判断患者处于绝经后状态：

1.双侧卵巢切除术；

2.年龄≥60岁；

3.年龄＜60岁且在未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢功能抑制药物的情况下持续12个月以上停经。同时，卵泡刺激素（FSH）与雌二醇水平处于绝经后范围内；

4.年龄＜60岁且正在服用他莫昔芬或托瑞米芬，FSH与雌二醇水平处于绝经后范围内。

注意：无法判断正在使用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂患者的月经状态，同时辅助化疗前未绝经的患者可能在化疗过程中诱导闭经的发生，但停药后月经可能恢复。因此，在考虑使用芳香化酶抑制剂类药物进行辅助内分泌治疗前，必须确认卵巢功能已处于绝经后状态（实行双侧卵巢切除或反复确认FSH及雌二醇处于绝经后水平）。

绝经前HR+患者的辅助内分泌治疗

卵巢功能抑制（OFS）可以通过双侧卵巢切除术、卵巢放疗去势或药物性OFS得以实现。LHRH类似物是卵巢功能抑制的代表性药物，主要包括戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林等。此类药物能够抑制下丘脑分泌促黄体激素（LH）及卵泡刺激素（FSH），从而降低卵巢的雌激素合成能力，抑制肿瘤的生长。近年来LHRH类似物因其显著的去势效果和安全性日渐成为手术去势及放疗去势的替代方式。

在绝经前激素受体阳性患者的治疗上，ZEBRA研究¹显示药物性OFS的疗效与CMF化疗相当，INT0101研究²显示CAF化疗联合戈舍瑞林及他莫昔芬（CAF+ZT）的疗效显著优于CAF化疗，但由于试验设计缺少CAF联合他莫昔芬组（CAF+T），因此未能评估CAF+ZT组中卵巢功能抑制对降低疾病复发风险所起到的作用。

SOFT和TEXT研究^3-4结果进一步证明了AI/TAM联合OFS的治疗获益。基于SOFT及TEXT的长期随访结果，NCCN指南推荐：

1.    对于初诊时处于绝经前状态的患者，辅助内分泌治疗选用5年TAM±OFS（I级）或5年OFS+AI（I级）。

2.    对于完成5年初始内分泌治疗的患者，若处于绝经后状态，延长治疗推荐选用5年AI（I级）。若患者仍处于绝经前状态，推荐延长TAM治疗满10年。

3.    对于具有较高复发风险（低年龄、高组织学分级、出现淋巴结转移等）的绝经前乳腺癌患者，指南推荐使用5年OFS+AI进行辅助内分泌治疗。但对于初诊时未绝经，辅助治疗考虑使用AI药物的患者，需反复检测LH、FSH水平，确保达绝经状态后再使用AI。

图1.激素受体阳性早期乳腺癌的辅助内分泌治疗策略⁵

乳腺癌患者的生育问题

流行病学调查数据表明，经治疗后的乳腺癌患者发生妊娠并不会增加乳腺癌的复发及死亡风险⁶，但细胞毒性药物的使用可能会对患者的生育能力造成一定的损害。绝经前的年轻患者应充分考虑未来的妊娠意愿，及时与主治医生沟通，谨慎选择治疗方案。在进行全身治疗前（包括化疗及内分泌治疗）建议咨询生育专家⁷。

IBCSG VIII研究¹¹也表明戈舍瑞林停药后作用可逆，可保留生育能力。因此药物性OFS是对绝经前患者安全性良好的治疗方式。

参考文献：

1.    Jonat W, et al. J Clin Oncol. 2002;20(24):4628-4635.

2.    Davidson NE, et al. J Clin Oncol. 2005;23(25):5973-5982.

3.    P.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018;379(2):122-137.

4.    Pagani O, et al. N Engl J Med. 2014;371(2):107-118.

5.    NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.

6.    Kranick JA, et al. Breast J. 2010;16:404-411.

7.    Peate M, et al. J Clin Oncol. 2011;29:1670-1677.

8.    Blumenfeld Z, Evron A. Expert Opin Pharmacother. 2015;16:1009-1020.

9.    Del Mastro L, Lambertini M. Oncologist. 2015;20:1233-1235.

10. Moore HC, et al. N Engl J Med. 2015;372:923-932.

11. Karlsson P, et al. Ann Oncol. 2011;22(10):2216-2226. 

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