ANNEXA-4研究在美国奥兰多ACC年会上公布了中期数据，中国医学论坛报特邀复旦大学附属华山医院李剑教授进行点评。

李剑教授

研究简介

ANNEXA-4是一项关于Xa因子抑制剂的逆转剂Andexanet alfa 的临床研究，在ESC2017年会上，研究者Connolly曾公布了初步数据。

在本次中期报告中，入选患者增加到了228名，其中227名患者进入药物的安全性评价，137名患者进入有效性评价。入选患者平均年龄仍为77岁，心房颤动患者占80%，冠心病患者占27%，静脉血栓患者20%。

在使用的Xa因子抑制剂方面，中期人群涵盖了所有已经上市的药物，包括阿哌沙班（117人），利伐沙班（90人），依诺肝素（17人），依度沙班（3人）。入选患者的出血部位主要是颅内出血（占61%）和消化道出血（占27%）。

从本次公布的数据来看，Andexanet疗效显著。使用该逆转剂后，抗Xa因子活性降低的中位数达92%，在用药后的12小时，83%的患者达到了良好或者卓越的止血效果。

在30天的安全性评价方面，在227名患者中，11%的患者发生各种血栓事件，12%的患者死亡。考虑到患者的基本情况以及发生出血的30天里，没有使用任何抗凝治疗，不良事件也主要和原发疾病有关，Andexanet的使用是安全的。

以上中期研究数据提示，Xa因子抑制剂的逆转剂Andexanet安全、有效，有望获批进入临床使用。

对于ANNEXA-4 研究的解读，要考虑到以下几点。

该研究已经回答了关于Andexanet的两个基本问题。

一是止血有效，在去年公布的数据中，止血比例79%，随着病例数增加，本次止血比例高达83%，疗效非常好。二是使用该逆转剂以后会不会发生血栓，从目前的数据看，11%的患者在30天内发生栓塞事件，但是这些患者都是血栓高危的患者，而且这30天都没有使用抗凝制剂，这个比例已经在理想的范围内了。

该研究良好的中期结果，价值并不在Andexanet本身。

Andexanet主要用于Xa因子抑制剂后导致的大出血治疗，这部分人群本身就非常少。研究者Connolly说，可以考虑将Andexanet用于使用Xa因子抑制剂的患者需要急诊手术的情况，但是ANNEXA-4 研究并未纳入需要急诊手术的患者。即便完成研究顺利上市，Andexanet的治疗人群也不会太多。

目前新型抗凝药物主要分为II因子抑制剂和Xa因子抑制剂两大类，达比加群已经有一种单克隆抗体逆转剂经 FDA 批准上市了，Xa因子抑制剂“没有解药”一直是这类药物临床使用的短板。因此，ANNEXA-4 的结果，最大的价值是为Xa因子抑制剂的临床使用上了强有力的保险，Andexanet将来上市将会极大增加医生使用新型口服抗凝药的信心，是各种Xa因子抑制剂的冲锋号角。

ANNEXA-4的中期有效性结果是高估的，实际疗效可能没有那么好。

ANNEXA-4 并不是一项随机、对照的临床研究，目前使用的大部分Xa因子抑制剂都不是长效的，根据之前各种Xa因子抑制剂的临床结果，在出现出血以后立即停药，12小时左右也能达到一定的止血效果。在Andexanet出现之前，发生大出血的临床处理主要还是停止Xa因子抑制剂。因此，期待在ANNEXA-4之后，设计一项随机对照研究来精确观察Andexanet的疗效。

Andexanet不是针对某种特定Xa因子抑制剂，而是针对所有Xa因子抑制剂的逆转剂。在药理上，它还是一种Xa因子诱导剂，结构和Xa因子相似，在进入血液以后，可以直接和Xa因子抑制剂结合而将Xa因子释放出来，从而恢复Xa因子的活性。因此，它是针对目前应用的利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和低分子肝素的一种多药物逆转剂。

随着我国老龄化以及医疗水平的提高，临床上Xa因子抑制剂的使用一定会越来越广泛，也一定会遇到因为使用Xa因子抑制剂而导致的大出血，或者急需急诊手术的Xa因子抑制剂使用者，因此我们需要像Andexanet这样的逆转剂。 

同时，Andexanet只是我们处理使用抗凝剂所致出血时的一种工具，就像中期报告中展现的，在出血的前12小时，Andexanet有助于止血，但该药不是Xa因子抑制剂使用后出血时的唯一措施。该临床研究还未结束，在其提供完整的Xa因子抑制剂的逆转情况后，我们才能获取更多的数据。