通常意义上，指南将HER2 IHC评分为0、1+或2+且FISH检测为阴性的乳腺癌定义为HER2阴性。然而近年有一种新的定义，将HER2 IHC1+或HER2 IHC2+/ISH-这两种乳腺癌定义为“HER2低表达”乳腺癌，占所有浸润性乳腺癌的45%-55%。最近的研究表明，这类乳腺癌可以从靶向HER2的抗体偶联药物（ADCs）治疗中获益。

IHC是最常见的HER2检测方法。HER2 IHC 0和 1+往往被合并为HER2阴性。随着“HER2低表达”乳腺癌概念的引入，区分HER2 IHC 1+和 0就格外重要了。有诸多因素会影响IHC染色评分的精确诊断。例如，HER2 IHC对冷缺血时间和福尔马林固定时间很敏感，所有标本固定方面的因素都有可能导致HER2 IHC评分为0而非1+，出现假阴性。

HER2低表达的生物学机制尚未完全阐明。现有理论提示，ERBB2基因未扩增的HER2低表达可能是由激素和EGFR途径交叉信号通路介导的。HER2蛋白的表达也可能是机体对内分泌治疗反映出的一种耐药机制。此外，化疗和放疗也显示出通过激活NFkB途径增加ERBB2的表达，可以增强HER2的表达。

最近，Schettini等人比较了13个数据库3,689名患者中HER2阴性（IHC 0）和HER2低表达（IHC 1+或IHC2+/ISH-）肿瘤的临床病理特征。研究显示，与HER2阴性的乳腺癌相比，“HER2低表达”乳腺癌患者年龄更大，肿瘤体积更大，淋巴结转移率更高。Denkert等人的另一项研究发现“HER2低表达”乳腺癌的Ki67增殖指数比HER2阴性乳腺癌更低。

此外，Schettini及其同事评估了1320名患者的基因表达数据，结果显示，55个基因中有34个在“HER2低表达”乳腺癌和HER2阴性的乳腺癌之间有不同的表达。在与ERBB2和Luminal相关的基因中，与HER2阴性乳腺癌相比，ESR1、FOXA1、AR和BCL2基因在“HER2低表达”乳腺癌中表达明显上调。而在细胞增殖相关基因中，MKI67、CCNB1、MYBL2和CCNE1在“HER2低表达”乳腺癌中的表达相对下降。有意思的是，以激素受体状态分层时，相比HER2 0的乳腺癌，这些Luminal相关基因的上调和增殖相关基因的下调，可以在HR阳性HER2低表达乳腺癌中观察到，但三阴性HER2低表达乳腺癌中没有这样的差异。而且，HR阳性HER2低表达乳腺癌中ERBB2的基因表达要高于三阴性HER2低表达乳腺癌。

值得注意的是，“HER2低表达”乳腺癌通常并不被归类为HER2富集亚型，但它们的ERBB2表达确实比HER2阴性乳腺癌高。这突出了真正的HER2阳性乳腺癌和“HER2低表达”乳腺癌之间可能存在的一个重要区别，因为潜在的肿瘤表型不是由一个基因的表达来定义的，而是由多个基因的表达或调控组合而成。比如Denkert及其同事在对GeparSepto研究中的556位乳腺癌患者进行NGS测序分析发现，与HER2阴性乳腺癌相比“HER2低表达”乳腺癌中的PIK3CA和TP53突变明显减少，而分析GeparOcto研究中的数据则发现HER2阴性乳腺癌患者中BRCA1/2突变比“HER2低表达”乳腺癌更频繁。

对于HER2阴性乳腺癌患者与“HER2低表达”乳腺癌患者的预后是否有差异，目前的结果尚不一致。Schettini等人的研究结果显示，“HER2低表达”乳腺癌患者和HER2阴性乳腺癌患者在总生存上没有区别。来自Denkert等人的结果表明，“HER2低表达”乳腺癌的病理完全缓解率低于HER2阴性的乳腺癌。Denkert等的研究还表明“HER2低表达”乳腺癌患者的无病生存期和总生存期明显高于 HER2阴性乳腺癌。但HER2 IHC 1+和HER2 IHC 2+ 乳腺癌患者相比，无病生存期和总生存期没有差异。

在一项名为NSABP - B47的III期临床试验中，“HER2低表达”乳腺癌患者在化疗的基础上联合曲妥珠单抗进行辅助治疗的疗效不佳。然而，一些新型靶向HER2的疗法在“HER2低表达”乳腺癌中有明显的疗效。

首先是靶向HER2药物ADC。ADC由单克隆抗体、连接子和小分子细胞毒药物偶联而成，可以像导弹一样对癌细胞实施精准打击。T-DM1是一种由曲妥珠单抗和DM1组成的ADC，然而在“HER2低表达”乳腺癌患者中疗效不佳。最近一些研究显示新一代ADC药物在“HER2低表达”乳腺癌中有较好的疗效。相关研究结果显示，新一代ADC药物通过HER2表达的肿瘤细胞进入细胞内而释放出载药，载药由于可渗透细胞膜进入周围的细胞，从而起到杀伤不表达HER2的肿瘤细胞（即旁观者效应），这些机制并不直接抑制HER2受体的信号传导。关于新一代ADC药物对“HER2低表达”乳腺癌患者疗效的III期、随机、多中心试验有多项研究在进行中。

另外，自曲妥珠单抗问世以来，抗HER2药物成为乳腺癌治疗的重要手段。然而，由于曲妥珠单抗对“HER2低表达”乳腺癌疗效有限，人们正在研究针对这一人群的新型抗HER2单克隆抗体，如margetuximab 。虽然margetuximab的II期试验结果还未公布，但目前的数据已显示出初步疗效。双特异性抗体是针对两个不同表位的单克隆抗体。目前，对双特异性抗体ZW25的研究正在进行中，虽然体内研究显示其在“HER2低表达”乳腺癌中具有抗肿瘤活性，但目前研究仍处于I期。

此外，针对HER2受体的疫苗也在研究中，特别是nelipepimut-S。I期和II期临床试验显示，任何水平的HER2表达（IHC1+、2+或3+）的患者在接种疫苗后都会产生对HER2的免疫力。虽然I期和II期试验确实显示了HER2疫苗接种的好处，但随后的III期试验并没有直接证明接种疫苗对“HER2低表达”乳腺癌患者的无病生存期、总生存期和无症状复发生存期方面的临床作用。

虽然乳腺癌中ERBB2的大多数改变是基因扩增，但也可能存在ERBB2的错义突变。这些突变最常见于编码酪氨酸激酶结构域的第19-20号外显子，另一个最常见的突变位置在胞外结构域，由第8号外显子编码。PIK3CA突变是与ERBB2突变共同出现的最常见的基因突变，CDH1突变是第二常见。ERBB2和CDH1同时突变最常出现在浸润性小叶癌中。在观察HER2非扩增的乳腺癌时，与没有这些突变的乳腺癌相比，具有ERBB2突变的乳腺癌的无复发生存率更差。研究表明，酪氨酸激酶抑制剂如奈拉替尼在携带ERBB2酪氨酸激酶域突变的患者中活性最高。其他新的酪氨酸激酶抑制剂，如波齐替尼（poziotinib）和吡咯替尼（pyrotinib）也在进行相关的临床试验。

ERBB2突变也可被视为抗HER2治疗的一种耐药机制，特别是ERBB2 L755S突变。细胞系的体外模型已经证明，双重HER1/2激酶抑制剂可用于逆转这种情况下的耐药性。此外，在使用氟维司群或芳香化酶抑制剂治疗的ER+/HER2非扩增浸润性乳腺癌患者中，ERBB2突变也被视为内分泌治疗的一种耐药机制。

根据CAP指南的定义，HER2异质性是ERBB2基因扩增和HER2蛋白表达的水平在瘤内有差异，而瘤内HER2扩增的细胞比例为≥5%且＜50%。乳腺癌中HER2的瘤内异质性通常有三种模式：第一种：“聚类型”，指瘤内有两种不同的肿瘤克隆，两种克隆是分开的，一种克隆的HER2为扩增状态，另一种HER2没有扩增；第二种：“马赛克”型，显示出具有不同HER2表达状态的肿瘤细胞混合在一起；第三种，“分散”型，指在HER2阴性细胞群中，有孤立的HER2扩增细胞。

具有HER2异质性但经FISH检测没有整体扩增的浸润性乳腺癌常常具有更大的肿瘤体积、更高的组织学分级和淋巴结转移频率。此外，HER2异质性存在时患者的无病生存率和总生存率均更短，对HER2靶向治疗的反应也较差。此外，Filho等的一项研究显示，具有HER2异质性但没有病理完全缓解（pCR）的肿瘤与获得pCR的肿瘤相比，具有更多的ERBB2非扩增细胞。在具有HER2异质性的乳腺癌的新辅助治疗中，使用T-DM1与帕妥珠单抗联合治疗的效果不如化疗加HER2单抗双靶治疗。这表明T-DM1对于HER2异质性乳腺癌的治疗作用可能不够强大，化疗可能是获得全面治疗应答的必要条件。

因此，在病理检测中报告肿瘤中HER2扩增细胞百分比十分重要，可以指导选择正确的治疗。在HER2异质性肿瘤发生转移或疾病进展时也有必要进行再检测，因为HER2扩增的克隆可能成为主要克隆，从而可能对传统的抗HER2治疗有效。

乳腺浸润性微乳头状癌（IMPC）是一种特殊类型的乳腺浸润性癌，其表现出独特的形态，肿瘤细胞群排列在无血管的群落中，被基质包围，上皮肿瘤细胞周围可见组织回缩。IMPC的形态可以影响HER2 IHC的染色情况。IMPC的HER2染色模式常常显示为杯状或U状的基底染色，这可能导致HER2 "不完整 "的膜染色。2013年，ASCO HER2检测指南更新指出，在>10%的肿瘤细胞中具有中到强但不完整的膜染色的IMPC应被归类为HER2 IHC2+，而不是IHC1+。

在Perron等的最近的一项研究中，作者发现在IMPC中最常见的HER2 IHC染色模式是基底面型。此外，根据最新的IMPC HER2染色指南，将具有中度染色至强染色但不完全的膜染色的IMPC归为HER2 IHC2+。这突出了在IMPC中识别基底染色模式的重要性，否则这些病例会被归类为IHC 1+（阴性），在FISH检测中则会错过HER2扩增。

参考文献：

Diagnostic Histopathology Volume 28, Issue 3, March 2022, Pages 170-175

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考  

审批编号：CN-94816

有效期至：2023-4-24