细胞毒性药物用于乳腺癌的治疗使患者的长期生存率得到改善是不争的事实。然而，此类药物伴随的副作用让患者望而生畏。对于绝经前乳腺癌患者，卵巢切除可提高绝经前早期乳腺癌患者的生存率¹，但卵巢切除相关的生育问题使年轻患者难以接受。

1971年Cole等报道的他莫昔芬(TAM)治疗乳腺癌的作用开辟了乳腺癌内分泌治疗广阔的前景²。然而，长期服用TAM会增加卵巢囊肿、子宫内膜癌的发病率，为了将治疗的毒副作用降至最低，科学家们开始研究新的内分泌治疗药物，戈舍瑞林作为研发最成熟的LHRH类似物正是这种研究的产物。

戈舍瑞林是人工合成的10肽LHRH类似物，它与GnRH受体结合的能力较天然GnRH强50-100倍且作用持久。科学家激动的发现戈舍瑞林的缓慢释放可抑制促性腺激素的分泌，具有抑制卵巢功能的潜力，没错，也就是说这种药物很有可能是乳腺癌内分泌治疗的新途径。

（图1. 戈舍瑞林分子结构）

在科学家们万众期待下，20世纪90年代起，戈舍瑞林开始用于绝经前及围绝经期乳腺癌患者的治疗，结果令人鼓舞：其卵巢去势效果与手术去势和放疗相当。这一结果不仅让科学家们振奋人心，也让无数乳腺癌患者看到了希望。

乳腺癌辅助治疗迎来了新成员，她们在乳腺癌面前重拾了尊严，她们是否不必再忍受化疗和TAM带来的不良反应？

受到戈舍瑞林多项研究阳性结果的鼓舞，科学家们首先展开了戈舍瑞林和传统化疗间的PK大赛，他们充满信心，不忘初心，他们相信戈舍瑞林能够取代化疗为绝经前及围绝经期乳腺癌患者带来福祉。于是，ZEBRA研究应运而生，ZEBRA研究3是一项直接比较戈舍瑞林与CMF化疗组合治疗获益的随机临床研究，探索了戈舍瑞林替代传统化疗的可能性。

研究目的：ZEBRA研究是一项探究药物性OFS——戈舍瑞林是否会对绝经前乳腺癌患者造成短期毒性或长期影响的临床研究，旨在探究戈舍瑞林对比CMF联合化疗的疗效及安全性。

研究设计：ZEBRA研究是一项全球范围内的随机、开放、多中心临床试验，比较了戈舍瑞林单药与CMF联合化疗（环磷酰胺、甲氨蝶呤及氟尿嘧啶）用于绝经前淋巴结阳性早期乳腺癌患者辅助治疗的疗效及安全性。

该研究共纳入1640名绝经前淋巴结阳性的乳腺癌患者，经局部治疗（乳房切除或保乳治疗）后的患者按照1︰1 分配到接受戈舍瑞林（3.6 mg皮下给药，每28天注射，持续2年，n=817）或CMF联合化疗（每28天一循环，共6循环，n=823）治疗组。研究终点包括无疾病生存期DFS、总生存期OS及耐受性。

研究结果：

2.药物性OFS（戈舍瑞林）治疗的ER阳性的乳腺癌患者，其总体生存期（OS）与CMF化疗组的患者基本相当。

3.对于ER阳性患者，戈舍瑞林与CMF疗效相当，但戈舍瑞林停药后作用可逆，可保留生育能力。

4.戈舍瑞林组与CMF化疗组中严重不良事件发生的数量相似，治疗安全性相当。

ZEBRA研究始于上世纪90年代早期，当时激素受体状态（ER status）尚未成为治疗选择的判断依据之一。戈舍瑞林对于总治疗人群，尤其是激素受体阴性的患者，其DFS、OS不及CMF化疗组。但通过亚组分析发现，戈舍瑞林治疗激素受体阳性乳腺癌患者的DFS及OS获益与CMF化疗组相当，该结果表明ER状态对乳腺癌分型及相应治疗方法的选取具有重要意义，也为后续临床试验的入组分类提供了重要参考。从该研究发现，化疗依然是激素受体阴性乳腺癌患者最重要的术后辅助治疗方法，而绝经前ER阳性的乳腺癌患者（约占60%）可以使用戈舍瑞林延长生命，改善生活。

参考文献：

1.Taylor CW, et al. J Clin Oncol. 1998;16(3):994-999.

2.左文述，等. 实用癌症杂志. 2002;17(2):216-218.

3.Jonat W, et al. J Clin Oncol. 2002;20(24):4628-4635.

4.Robertson JFR, et al. Lancet. 2016;388(10063):2997-3005