儿童恶性肿瘤，无论是好发癌肿或是肿瘤的生物学特性、治疗效果等均与成人恶性肿瘤有所不同，为加强大众对儿童恶性肿瘤的关注和认知，提高医生对儿童恶性肿瘤的诊治能力，今日肿瘤特邀儿童肿瘤学专家们，推出《儿童恶性肿瘤诊治专题》。

       今日我们邀请到的是首都医科大学附属北京同仁医院黄东生教授，介绍儿童视网膜母细胞瘤诊治现状及研究进展。

        视网膜母细胞瘤（retinoblastoma, RB）是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，也是原位基因遗传性肿瘤（prototypic genetic cancer），具有遗传倾向，与第13号染色体长臂（13q14）的RB1基因突变有关，多见于婴幼儿，可单眼或双眼发病，约占儿童全部恶性肿瘤的2%～4%，其发病率为1/18000-1/30000，全世界发病人数为每年9000例，在亚洲和非洲发病率较高。早期诊断RB，生存率几乎可达到100%。

       RB在临床上主要以“白瞳症”为首发临床表现，单眼或双眼发病，多以影像学特征作为临床诊断的证据，除与其他肿瘤相同的化疗、放疗外，眼内介入治疗、玻璃体切除、眼内激光及冷冻、眼球手术等是治疗的主要手段。

遗传学特点

        RB为常染色体显性遗传，遗传率占RB患儿的35%～45%。RB1基因编码视网膜母细胞瘤蛋白（pRB），pRB是主要的肿瘤抑制蛋白，在细胞增殖通路中是重要的监视蛋白，其监视作用缺失或者失活将导致细胞增殖调控功能下降。

       RB细胞来源于视网膜前体的易感椎体感光细胞，当RB1基因等位基因位点突变或缺失时，RB细胞仍可保留在内核层，最初形成良性前体“视网膜瘤”，随着基因突变的增加和聚集，以及细胞增殖失控，最终形成RB。

        RB有两种主要的遗传方式：种系遗传和非种系遗传。种系遗传占具有遗传因素RB的45%，其中80%为双眼发病，15%为单眼发病，5%为三侧性发病（双侧RB伴有松果体或神经外胚层肿瘤）。一个体细胞RB1基因单倍体突变，当二次突变时，将影响原始视网膜细胞剩余单倍体的突变（又称“双击模型”）。

       在所有RB患儿中，仅有5%为种系遗传，其他患儿多为非种系遗传模式（图1）。目前临床上，采用PCR、一代测序、高通量测序、探针技术等，可以检测RB1基因突变，这为制定治疗方案、评估预后以及计划生育咨询等提供了依据。

诊断分期

        RB的诊断多依据临床诊断，如眼超声检查、眼底照相、Retcam机眼底检查以及光学相干断层扫描技术（OCT）检查初步判断是否存在眼内占位，结合眼眶CT/MRI扫描检查确诊。CT检查可协助诊断球外RB，而眼眶MRI检查有助于明确是否存在视神经侵犯等。

        目前RB最常用的诊断标准为2003年国际RB分期系统（international classification of retinoblastoma, ICRB），它定义了RB的危险分组（A-E）和分期（0-IV期）两个诊断指南，主要根据RB肿瘤大小、位置、侵犯范围及是否有玻璃体或/和网膜下种植制定（图2）。

        2018年美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）对RB的TNM分期进行了重新定义（图3）。

治疗

        RB治疗目的首先是保存生命、其次是保存眼球及视力。治疗方案的选择主要根据临床分期、分组制定综合的诊疗方案，并进行规律的随访预防复发。目前国内外采用RB的主要治疗包括：局部化疗、全身化疗、手术摘除及放疗等。RB对化疗敏感，常用药物包括依托泊苷、长春新碱、卡铂、马法兰、环磷酰胺等。

眼内期RB的治疗

        一般采用激光、冷冻、眶周化疗、眼动脉介入化疗、静脉化疗、球内化疗以及眼球摘除、放疗治疗等。目前眼内治疗首选的治疗局部化疗，主要包括：①眶周化疗(Periocular Chemotherapy, POC)；②眼动脉介入化疗（Intra-Arterial Chemotherapy，IAC）；③玻璃体内化疗（Intravitreal Chemotherapy, IVtiC），又称“球内注射”；④ 静脉化疗（Intravenous Chemotherapy, IVC）：是目前应用最广泛的治疗方案之一，一般应用3~4种化疗药物联合化疗（长春新碱、依托泊苷、卡铂等）。

眼球摘除（enucleation）

         眼球摘除是最早的RB治疗手段，目前，对于进展期RB仍然是主要的治疗手段之一。单侧无视力RB患儿采取眼球摘除是最佳的治疗方式，可保证患儿的长期生存。眼球摘除时应注意避免潜在的转移及复发风险，对于高风险因素的眼球摘除患儿（葡萄膜、前房、脉络膜、视神经侵犯）应进行辅助化疗以预防复发、眶内转移及播散（表3）。

放疗（radiotherapy）

        RB对放疗非常敏感，在上个世纪90年年代诱导化疗开展前，放疗是治疗RB的主要手段之一。目前放疗因为副作用大、诱发第二种肿瘤几率高于化疗等原因，仅作为综合治疗手段中的一种，多用于二线治疗眼外期或进展的RB患儿。

干细胞移植治疗

        主要用于远处组织器官播散的患儿，RB主要的转移部位是中枢神经系统（center nervous system, CNS）、骨和骨髓。目前提倡的治疗方案为全身化疗缓解后，采用高剂量化疗结合自体外周血造血干细胞移植治疗。

        本中心前期应用高剂量化疗，结合自体外周血造血干细胞移植治疗5例眼外期及复发RB患儿，均达到了临床缓解，其中1例伴有广泛软脑膜种植的双眼RB患儿移植后达到完全缓解。因此，对于晚期病例，高剂量化疗结合自体外周血造血干细胞移植治疗是有效的治疗手段。

MBPB概念及临床特点

        近年来，我们关注到异时性视网膜母细胞瘤（metachronous bilateral tumours，MBPB）。

异时性发病的诊断概念已用于成对器官肿瘤的诊断，如乳腺癌、肺癌等，但MBPB的临床特点并未受到关注。目前国内外尚无MBPB诊断的统一标准，普遍认为RB在单眼发病1-18个月后，对侧眼也发展为RB可被认为是MBPB。双眼发病的间隔时间称为潜伏期，关于潜伏期的具体时间，由于发病率比较低，缺乏大数据的统计，目前国际上没有统一的概念。

         我们临床实践发现，MBPB的患儿家族遗传倾向的机率高于其他类型RB患儿，因此，对于小婴儿发病、具有家族史患儿应及时关注发生MBPB的可能性。

总结：

        RB的治疗及管理要根据疾病表现的临床特点，选择合适的治疗方案，以达到最佳的治疗效果。RB是高生存率的恶性肿瘤，目前关于RB的研究方向集中在如何提高生活质量、进行基因诊断及治疗等。

作者 | 黄东生  张谊（首都医科大学附属北京同仁医院）

编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）