作者：首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 吕婷婷 何天宇 贾继东

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授

又是一年盘点季，中国医学论坛报社特别策划了“中国医学年度网络盛典”，邀请医学领域40余位知名专家梳理学科年度进展。

在2018年1月4日播出的“消化肝病专场”中，我们邀请到首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心贾继东教授对乙肝领域进行盘点。在本期《消化·肝病周刊》，贾教授本文从乙肝病毒（HBV）感染的流行病学、自然史、母婴阻断及治疗等方面进行简要介绍。因篇幅所限，盘点未包括肝衰竭及肝细胞癌诊断及治疗等方面的内容。

• 乙肝流行病学

1.一般人群

世界卫生组织（WHO）发布的《2017年全球肝炎报告》显示，2015年，全球约有2.57亿人口罹患慢性乙型肝炎，其中西太平洋地区（6.2%）以及非洲地区（6.1%）的感染人数较多，约占总感染人数的68%。

另外，2015年，全球乙肝疫苗接种的覆盖率已经达到84%，5岁以下儿童的慢性感染率已降至1.3%。

中国疾病预防控制中心最新发布的全国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，2014年，在全国范围内共计31713名年龄在1～29岁的中国居民中，1～4岁、5～14岁以及15～29岁年龄段人群的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率已经分别降至0.3%、0.9%以及4.4%。

2.育龄期人群

一项在中国农村地区进行的的横断面研究显示，在2010-2014年期间纳入的14816300对育龄期夫妇中，HBsAg阳性率为11.4%，其中，0.7% 的夫妻双方HBsAg均呈阳性；6.3%的夫妻仅男方单独阳性；4.4%的夫妻仅女方单独阳性。

多元回归分析结果显示，妻子乙肝e抗原（HBeAg）、HBsAg均为阳性 [校正的比值比（AOR）为2.61]或HBeAg阴性而HBsAg阳性（AOR为2.23），以及血清梅毒抗体阳性（AOR=1.50）等因素会增加丈夫的血清HBsAg阳性率。

另一项对有近期妊娠计划的中国农村地区育龄人口进行的横断面调查显示，在2010-2012年期间，从全国31个省市共计纳入的1936801对夫妻中，丈夫HBsAg阳性率为6.29%，妻子HBsAg阳性率为4.87%。

HBV 感染情况在中国中西部地区显著好于中国东部地区。

• 乙肝母婴阻断

1.新生儿免疫预防

西安交通大学医学院第一附属医院学者报告，对纳入的328例慢性乙肝母亲及新生儿分析后发现； HBsAg滴度较高的母亲所生新生儿的HBsAg阳性率显著高于HBsAg滴度较低母亲的新生儿（45.3%对2.8%，P<0.001），且出生时HBsAg阳性的新生儿对疫苗的无应答率显著高于出生时HBsAg阴性的新生儿（13.0%对5.0%，P=0.016）。进一步对母亲胎盘进行免疫组化染色检查的结果显示，相对于HBsAg阴性的新生儿，HBsAg阳性新生儿的胎盘HBsAg阳性率更高（87.5%对30.8%，P=0.024）。该研究表明，HBsAg阳性妊娠女性分娩的婴儿更易发生对接种乙型肝炎疫苗无应答或应答较弱，这可能与HBsAg经胎盘传播有关。

另一项中国学者的前瞻性队列研究共计纳入1177名HBsAg阳性母亲。这些母亲被分为HBeAg阳性组（35.6%）和HBeAg阴性组（64.4%），新生儿均接受常规主动+被动免疫预防措施。随访至产后28周， HBeAg阳性组母亲出现20例母婴阻断失败，且仅见于产前病毒载量>7 log IU/ml母亲所生的 新生儿，而HBeAg阴性母亲无阻断失败事件发生。这进一步明确了导致母婴阻断失败的HBV DNA水平界值。

北京大学庄辉教授团队的一项前瞻性队列研究对纳入的884名HBsAg阳性、HBeAg阴性母亲的新生儿进行观察，并根据产后免疫预防措施分为乙肝疫苗组和乙肝疫苗+免疫球蛋白两组。产后28周时，两组母婴传播率分别为0/132和1/752（0.0%对0.1%，P=1.000），乙肝疫苗应答率分别为129/132和740/751，（97.7%对98.5%，P=1.000），差异均无显著性，提示对于HBsAg阳性、 HBeAg阴性的母亲，单独应用乙肝疫苗即可有效阻断母婴传播。

2.妊娠期抗乙肝病毒治疗

东南大学韩国荣教授团队对妊娠中晚期接受替比夫定（LdT）治疗母亲的216名新生儿进行了5年的随访。

结果显示，这些新生儿出生时的头围、身长和体重与中国人群平均水平相比，无显著性差异；也无出生缺陷发生。随访5年后，发现有2名儿童有先天畸形（先天性巨结肠，动脉导管未闭合）；20名儿童因严重不良事件住院治疗（肺炎10例，扁桃体炎1例，哮喘1例；急性胃肠炎1例，腹泻2例，疱疹性咽峡炎1例）；实验组儿童丹佛发育筛选测验较中国儿童平均水平无显著性差异。

在另一项来自中国青岛的前瞻性队列研究中，研究者将188例HBV高病毒载量妊娠母亲依据妊娠期开始抗病毒的时间分为早期治疗组（LdT<12孕周）、中期治疗组（LdT 20～28孕周）以及对照组。与对照组相比，早期组和中期组均可有效阻断HBV母婴传播，且两组间的不良事件发生率无统计学差异。

欧洲肝脏研究学会（EASL）在2017年更新了妊娠女性抗病毒治疗的适应证：对于高病毒载量（HBV DNA>2×10⁵ IU/ml）或高HBsAg滴度（HBsAg>10⁴ IU/ml）的妊娠慢性乙型肝炎患者，可于妊娠中晚期（24～28孕周）开始抗病毒治疗，首选替诺福韦酯（TDF）。

我国学者2017年发布的《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》提出，若妊娠女性HBV DNA≥10⁶ IU/ml，可在充分沟通及知情的情况下，于妊娠24～28周开始应用TDF或LdT抗病毒治疗。

• 乙肝相关肝纤维化及肝硬化

1.肝纤维化评估新方法

首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授和尤红教授团队通过对抗病毒治疗前后Ishak≥3期的慢性乙肝患者肝穿样本进行评估，根据肝组织中不同类型纤维间隔所占比例，提出了评估肝纤维化/肝硬化动态变化的病理新分类，即P-I-R分类，P是进展为主型（Predominantly progressive），I为不确定型（Indeterminate），R是逆转为主型（Predominantly regressive）。

P-I-R分类不仅为慢性乙肝患者在抗病毒治疗后的肝纤维化动态变化评估提供了依据，也有助于评估治疗前后Ishak分期所无法反映的变化，进一步拓展了肝纤维化逆转的定义，是对传统肝纤维化病理学分期和分级系统的有益补充。

北京大学第一医院王贵强教授团队进行的研究显示，对于慢性乙肝患者，血清血管生成素样蛋白2（Angptl 2）可作为一种新的肝纤维化血清标记物。

该项研究队列共计纳入460例慢性乙肝患者。在建模队列（n=223）和验证队列（n=237）中，血清Angptl 2水平都与纤维化水平显著相关。研究者基于Angptl 2和其他参数[包括天冬氨酸氨基转移酶、血小板、核纤层蛋白和透明质酸]计算得到Angptl 2 联合参数。与天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）、Hui模型、基于4因子的纤维化指数（FIB-4）以及Forn指数等相比，Angptl 2 联合参数评估慢性乙肝患者肝纤维化的性能更佳（曲线下面积为0.835）。

2.预测慢性乙肝患者长期转归的因素

荷兰鹿特丹伊拉斯谟医学中心进行了一项慢性乙肝患者的大样本长期随访队列研究。在研究中，557例慢性乙肝初治患者接受了平均为期10年的随访。研究显示，相较REACH-B、GAG-HCC、 CU-HCC 和FIB-4、PAGE-B在预测总临床事件（肝衰竭、肝移植、死亡和肝细胞癌）的发生（C统计量为0.86）、肝细胞癌发生（C统计量为0.91）和无移植生存率降低（C统计量为0.83）方面更具优势；而PAGE-B联合Ishak评分仅对预测效能略有提升。

首都医科大学附属北京友谊医院学者进行的一项对慢性乙肝患者随访长达10年的前瞻性队列研究进一步证实，有效的抗病毒治疗可以减少患者肝细胞癌的发生，基线是有肝硬化以及对抗病毒治疗应答不佳是慢性乙肝发生肝细胞癌的独立危险因素。

• 慢性乙型肝炎的治疗

1.核苷（酸）类似物的应用

近期，有学者在EASL年会上交流了一项在425例HBeAg阴性慢性乙肝患者中开展的替诺福韦艾拉酚胺（TAF）（n=285）或TDF （n=140）随机双盲对照国际多中心试验抗病毒治疗2年时的研究结果。

在治疗96周时，TAF和TDF对HBV DNA抑制作用无显著性差异（90%对91%，P>0.05），但是，TAF组患者转氨酶复常率更高；而且接受TAF治疗的患者在骨密度降低程度及肾功能受损方面均优于TDF治疗组。

南方医科大学侯金林教授牵头进行的一项前瞻性多中心临床试验比较了慢性乙肝患者单用恩替卡韦（ETV）或他核苷（酸）类似物（NA）长期治疗的临床终点事件发生率，主要临床终点事件包括肝细胞癌、肝脏相关乙肝进展和死亡。

在ETV组纳入的6216例患者，平均治疗86个月后，有4486例完成研究，其中6%转换为非ETV治疗；在非ETV组纳入的6162例患者，平均治疗78个月后，有3993例完成研究，其中12%转换为ETV单药或联合治疗。两组的临床终点事件发生率无统计学差异。

韩国首尔延世大学医学院报告，对于已发生耐药并通过TDF+其他NA联合治疗获得完全病毒学应答（CVR）的76例慢性乙肝患者，改换TDF单药治疗2年后，无病毒学突破事件发生，且未观察到肾功能相关不良事件发生。

另一项韩国学者进行的随机对照研究纳入192例多耐药慢性乙肝患者。患者在接受TDF+ETV或TDF单药治疗48周时，两组病毒学抑制情况（HBV DNA<15 IU/ml）相似[符合方案分析集（PPA）结果为66.3%对68.0%，P=0.80；意向治疗分析（ITT）结果为67.0%对69.5%，P=0.72]；上述大部分患者（n=189）选择继续TDF单药或更换为TDF单药治疗至144周时，病毒学应答率显著上升至74.5%（P=0.03）。

2.聚乙二醇干扰素的应用

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队进行的一项研究显示，采用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）对102例非活动性HBsAg携带者进行治疗。在1年和2年时，HBsAg清除率（ 29.8%和44.7% ）显著高于未治疗的对照组（n=42，1年和2年时均为2.4%）。该结果值得关注。

美国斯坦福大学学者报告，HBeAg阳性慢性乙肝初治患者在接受ETV治疗24周后再加用加Peg-IFN治疗，可加速HBV RNA水平的下降，且24周时（加用Peg-IFN前）的HBV RNA水平与HBeAg血浆清除率相关[比值比（OR）为0.4，95%CI为0.2～0.6，P＜0.001）。

但法国学者近期的研究发显示，HBeAg阴性的慢性乙肝患者在经NA治疗HBV DNA转阴后，再加上聚乙二醇干扰素（Peg-IFN），并不能增加HBsAg清除率。

该项随机对照研究纳入185例（Peg-IFN +NA组92例，NA组93例）HBeAg阴性、NA持续治疗≥1年、且血清HBV DNA阴性的慢性乙肝患者，治疗96周时，两组HBsAg血浆清除率无统计学差异（7.8%对3.2%，P=0.15）；联合用药组不良事件更多。

《中国医学论坛报》2018年2月1日D1-2版