作者：常州市第一人民医院  许妍洁

化疗在肿瘤治疗中占据基础地位，但是化疗也是一把双刃剑，除了肿瘤细胞，人体其他增殖迅速的细胞也很容易被化疗药物伤害。

尽管治疗手段在不断更新，但是中性粒细胞减少一直被认为是肿瘤治疗中常见的剂量限制性毒性，很多患者会因为发生发热性中性粒细胞减少，导致化疗延迟、剂量减低，从而降低治疗的有效率。目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）对于化疗所致中性粒细胞减少症（CIN）、发热性中性粒细胞减少（FN）有明确的定义：CIN是指中性粒细胞绝对值＜2×10⁹/L，FN指在发热的基础上伴有中性粒细胞（ANC）＜0.5×10⁹/L或预计会＜0.5×10⁹/L。

在结直肠癌中常用的FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康+氟尿嘧啶）方案，中重度CIN发生率都在40%以上；胃癌中，紫杉醇类药物联合化疗方案的中重度CIN发生率可以达到60%，即使是使用伊立替康、白蛋白紫杉醇单药，CIN发生率也在20%~30%左右。感染是FN严重的危害，患者发生菌血症比例的超过20%，而菌血症是临床常见重危急症之一，死亡率高达20%~50%。在实体瘤中FN死亡率是8.0%，可见一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于感染而死亡。

为了降低CIN和FN的发生率，临床上常常会使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行治疗。G-CSF的原理是促进造血细胞的增殖、分化和活化，同时刺激成熟的中性粒细胞发挥更大效应，因此对肿瘤化放疗后粒细胞减少的恢复,具有明显的促进作用。使用G-CSF后，FN的发生率可以降至10%，有1/4的患者不需要化疗减量。

那么既然G-CSF这么有效，现在临床上使用的不用种类的G-CSF有什么区别呢？早在80年代，世界上就有了关于G-CSF的临床试验，1991年G-CSF的第一个适应证在美国注册，随后G-CSF在全世界70多个国家相继上市，到2002年美国FDA批准了第一个长效的G-CSF。

目前临床上常用的G-CSF有短效和长效两种，两者的作用原理是类似的，主要都是刺激骨髓造血，区别主要在于作用时间的长短：长效G-CSF是一种缓释的药物，起效时间长，在注射之后能持久地发挥作用；而短效G-CSF类似于一种“解救药物”，起效迅速，但持续时间短，要经常抽血复查，如果使用后白细胞及中性粒细胞仍偏低则需要继续打针，直到升至正常或接近正常。

在实际临床中，使用短效G-CSF治疗的患者，平均每个周期使用G-CSF天数在3-6天，其实这个时间是远远不够的，但是由于时间长、痛苦大，患者很难坚持。而长效的G-CSF由于它每个化疗周期只需注射一次，更加方便，同时避免患者多次注射的痛苦，患者的依从性更高。

那么对于CIN和FN的预防有一些什么样的专家共识和推荐呢？目前，国际国内的权威指南，都推荐预防性使用G-CSF，因为它可以减少FN的发生，降低并发症和死亡率，保证化疗足量、按时进行。

以美国国立综合癌症网络（NCCN）指南为例，NCCN指南的推荐包括初级预防和次级预防两个方面。

2020年NCCN指南中将结直肠癌的FOLFOXIRI（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）方案纳入了FN>20%的高危方案，胰腺癌FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶）方案也从FN中风险提升至高风险方案。在10%~20%的中风险方案中，包括结直肠的FOLFOX方案，胃癌的伊立替康+顺铂、表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶、表柔比星+顺铂+卡培他滨等等。在各个国家和地区，这些方案在实际使用中有所不同，在最新版的NCCN指南中也提到了，目前各瘤种中的化疗方案并不全面，许多方案也在不断地更新中。

在2016年的一项结直肠癌患者化疗联合靶向治疗后预防使用长效G-CSF的研究结果显示：FOLFOX、FOLFIRI方案分别联合贝伐单抗治疗后，使用长效G-CSF的患者与不使用者相比，中重度CIN和FN发生率显著降低。如果根据化疗剂量分为高低两组，长效G-CSF在高剂量化疗下依然可以显著降低中重度CIN和FN的发生率，为化疗保驾护航。

对于长效G-CSF的用法，一般是每次6 mg，在化疗结束后24~48小时内皮下注射，3周或2周方案化疗者都可以使用长效G-CSF。当然，也不是所有的患者都适用于长效G-CSF，由于其半衰期比较久，血液代谢清除时间长，目前对于使用单周方案进行化疗者，相关指南并无推荐。同时由于长效G-CSF相比短效来说，价格较为昂贵，临床中也常常需要结合患者的实际情况综合考虑。