他汀类降脂药物被广泛用于心血管疾病的二级预防，然而有研究表明，与低密度胆固醇（LDL-C）降低有关的基因位点可能与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病风险增加有关。

贝派地酸是一种新型降脂药物，可通过抑制ATP柠檬酸裂解酶活性抑制胆固醇合成。短期试验表明该药物不仅显著降低心血管风险，也有助于改善患者的血糖指标。

本月《柳叶刀糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发布了一项随机对照研究，旨在探讨贝派地酸对糖尿病患者的心血管保护作用以及对非糖尿病患者血糖指标的影响。

研究纳入CLEAR试验中无法按照指南推荐剂量服用他汀类药物且LDL-C≥2.59 mmol/L的患者，随机分配接受每日一次180 mg的贝派地酸或安慰剂治疗。

研究的有效终点为MACE-4事件(心血管死亡、心梗、卒中、因不稳定心绞痛住院的复合结局)的时间-事件分析。在基线无糖尿病的对象中进行新发糖尿病和HbA_1c升高风险的预先指定分析。

研究纳入13970例患者，包括6373例（45.6%）糖尿病患者、5796例（41.5%）糖尿病前期患者和1801例（12.9%）血糖正常对象。经过平均3.4年的随访，糖尿病患者接受贝派地酸治疗后，相对和绝对心血管风险显著降低（HR=0.83），不同血糖水平亚组间无显著统计学差异。

贝派地酸组和安慰剂组分别有429例（11.1%）和433例（11.5%）新发糖尿病，组间无显著差异。糖尿病前期患者和血糖正常者在12个月和研究结束时的HbA_1c水平无显著差异。6个月时贝派地酸组安慰剂调整的LDL-C和超敏CRP水平显著降低（所有血糖亚组均P<0.001）。

图1 不同血糖水平组的心血管事件发生率

图2 贝派地酸组和安慰剂组发生MACE的相对和绝对风险

该研究表明，贝派地酸在糖尿病、糖尿病前期和血糖正常人群中，降低心血管风险的效果一致。并且，在基线无糖尿病的患者中，贝派地酸对受试者血糖及新发糖尿病风险无显著影响。

老年人群中糖尿病的患病率是一般人群的4-5倍，而长期高血糖状态与心血管疾病和死亡风险增加有关。临床前研究显示机体炎症反应是胰岛素抵抗和糖尿病发病的重要机制，并且阿司匹林等抗炎药物可能有助于改善胰岛素敏感性。不过，仍缺乏阿司匹林对老年糖尿病患者血糖影响的临床研究。

本月《柳叶刀糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）发布了一项随机对照研究（ASPREE），旨在探讨低剂量阿司匹林对老年人群2型糖尿病发病率和空腹血糖（FPG）水平的影响。

研究纳入年龄≥70岁的社区老年人，基线时无心血管疾病、活动受限及老年痴呆。在事后分析中，排除基线有糖尿病或随访中糖尿病信息缺失的对象。随机分配接受每日一次100 mg阿司匹林或安慰剂治疗。糖尿病发病被定义为自我报告的糖尿病、启用降糖药物治疗或随访中空腹血糖水平≥7.0 mmol/L。通过Cox模型和混合策略模型评估阿司匹林对糖尿病和FPG浓度的影响。

最终纳入16209名研究对象， 8086例被分配至阿司匹林组，8123例被分配至安慰剂组。经过平均4.7年随访，共发生995例（6.1%）新发T2DM（阿司匹林组 459例；安慰剂组 536例）。与安慰剂组相比，阿司匹林组新发T2DM风险降低15%（HR=0.85），第5年时FPG增加更慢（组间估计差异 -0.048 mmol/L，P=0.0017）。主要出血事件的发生率为3.2%，阿司匹林组和安慰剂组的发生率分别为3.7%和2.6%。与安慰剂组相比，阿司匹林组主要出血事件的风险增加44%（HR=1.44）。

图1. 阿司匹林和安慰剂组的累计糖尿病发病率（左）和FPG改变（右）

该研究表明，低剂量阿司匹林治疗有助于降低老年人群的T2DM风险，并减缓FPG的增幅。但由于试验组出血风险的显著增加，仍需要进一步评估低剂量阿司匹林用于改善T2DM的安全性。

减重药物结合生活方式干预是治疗肥胖症的重要方法，其中患者在停药后能否有效地维持体重是评估疗效的关联指标。Trizepatide是一种每周一次的GIP/GLP-1受体双重激动剂，在3期临床试验中显示出显著的降糖和减重效果。不过，尚不清楚该药物减重疗效的持续性及停药后的体重增长情况。

本月《美国医学会杂志》(JAMA)发布了一项开放标签的随机对照研究（SURMOUNT-4），旨在探讨Trizepatide联合饮食和运动对体重维持的影响。

SURMOUNT-4试验的对象为BMI≥30 kg/m²或BMI≥27 kg/m²且合并体重相关并发症的非糖尿病肥胖患者。试验分为36周的标签导入期，在此期间所有受试者均接受Trizepatide治疗，随后为52周的双盲治疗期，受试者以1：1随机分配接受Trizepatide（10 mg或15 mg每周）或安慰剂治疗。研究的主要终点为36-88周的平均体重变化百分比，关键次要结局包括88周时导入期体重减轻80%以上的患者比例。

研究共包括670例肥胖患者，36周导入期后平均体重减轻20.9%。36-88周期间，Trizepatide组和安慰剂组的体重变化分别为-5.5%和14.0%（差异 -19.4%, P<0.001）。总体而言，Trizepatide组89.5%的对象在88周时体重降低80%以上，而安慰剂组的相应比例为16.6%（P<0.001）。0-88周Trizepatide组对象平均体重减轻25.3%，安慰剂组体重减轻9.9%。常见的不良反应为轻中度胃肠反应，在Trizepatide组发生率更高。

图1. Trizepatide和安慰剂组患者体重（A）和腰围（B）的变化

该研究表明，停用Trizepatide可能导致肥胖患者体重反弹，但停药1年后仍能保持近10%的体重下降。该研究强调了对肥胖患者进行长期治疗和随访的必要性，未来仍需进一步探索停药后患者心血管风险的改变。

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，已被证明可降低糖尿病患者发生不良心血管事件的风险。然而，目前尚无证据支持司美格鲁肽对于非糖尿病的超重和肥胖患者的心血管获益。

本月《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了一项RCT研究（SELECT），旨在评估司美格鲁肽对无糖尿病的超重和肥胖患者的心血管风险以及安全性结局的影响。

研究对象为年龄≥45岁、既往患心血管疾病、BMI≥27 kg/m²且无糖尿病史的患者。以1：1的比例随机分配接受每周一次皮下注射的2.4 mg 司美格鲁肽或安慰剂。主要心血管终点事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。

最终，研究共纳入17604名患者，其中8803人被分配接受司美格鲁肽治疗，8801人被分配接受安慰剂治疗。接受司美格鲁肽或安慰剂治疗的平均时间为 34.2±13.7 个月，平均随访时间为 39.8±9.4 个月。最终司美格鲁肽组发生了569 例（6.5%）主要心血管终点事件；安慰剂组发生了701 例（8.0%）主要心血管终点事件（危险比为 0.80，P<0.001）。司美格鲁肽组和安慰剂组各有1461名（16.6%）和718名患者（8.2%）发生了导致永久停药的不良事件（P<0.001）。

图1 主要终点和次要终点的首次发病时间分析

该研究表明，在未患糖尿病的肥胖患者中，每周皮下注射 2.4 mg 剂量的司美格鲁肽仍可有效心血管不良事件风险。SELECT试验使司美格鲁肽由降糖扩展至心血管疾病治疗领域，并为减重治疗改善心血管预后提供了重要证据。