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清华大学附属北京清华长庚医院心血管中心
吕婷婷 张萍
北京时间4月6—9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办，本次大会共设置5场Late-Breaking Clinical Trials（LBCT），包含23项最新公布的临床研究结果，涉及心力衰竭、急性心肌梗死、高脂血症、瓣膜病、心肌病、高血压等众多方面。清华大学附属北京清华长庚医院心血管中心张萍教授团队持续为您带来持续系列研究解读，敬请关注。
ACC.24 “Late-Breaking Clinical Trial Ⅱ”专场中，来自加拿大蒙特利尔大学的Daniel Gaudet 博士公布了SHASTA-2最终研究结果：Plozasiran注射剂作为一种研究型RNAi治疗，可显著、持久降低严重高甘油三酯血症（severe hypertriglyceridemia, sHTG）患者甘油三酯（triglyceridemia，TG）水平，且安全性良好。该研究结果于2024年4月7日同时线上发表在JAMA Cardiol杂志。
严重的高甘油三酯血症（severe hypertriglyceridemia, sHTG）会增加动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、非酒精性脂肪性肝炎和急性胰腺炎的风险。尽管有可用的治疗方法，但sHTG引起的持续性ASCVD和急性胰腺炎相关发病率仍然存在。sHTG的特征是甘油三酯（triglyceridemia，TG）水平>500 mg/dl。sHTG 治疗目标是将TG水平持续降低到胰腺炎危险水平以下（＜500 mg/dl）。
载脂蛋白C3（APOC3）可抑制富含TG的脂蛋白（TRL）分解代谢和肝脏清除，导致TG增加。RNA干扰（RNAi）是一种利用RNA分子短片段干扰mRNA翻译成相关蛋白质的技术。Plozasiran是以APOC3为靶标的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，其通过沉默APOC3促进TRL分解代谢和肝脏清除，从而减少TG的水平。该研究旨在明确其耐受性、疗效和剂量，并评估它对sHTG患者其他脂蛋白参数的影响。
SHASTA-2是一项安慰剂对照、双盲、2b期随机临床试验。该项研究于2021年5月31日至2023年8月31日在美国、欧洲、新西兰、澳大利亚和加拿大的74个中心招募了sHTG成年患者。符合条件的患者在接受稳定的降脂治疗时，空腹TG水平在500~4000 mg/dl（换算为毫摩尔每升，乘以0.0113）。参与者在第1天和第12周接受2次皮下注射plozasiran（10 mg、25 mg或50 mg）或相匹配的安慰剂，并随访至第48周。
sHTG成年患者（空腹甘油三酯水平，500~4000 mg/dl）；有ASCVD病史或高血压病史的患者需要进行降脂治疗。
家族性乳糜微粒增多症患者在12周内患胰腺炎，血浆单采在4周内转氨酶或血红蛋白升高>2倍，糖化血红蛋白A1c（HbA1c）增加水平>9%。
研究流程图
研究终点
主要研究终点评估第24周TG变化减去安慰剂后的变化百分比。次要终点包括24周时和截至48周时每4周1次的APOC3和空腹TG水平变化百分比。
03
研究结果
该研究共纳入的229名患者中，226名（年龄为55±11岁；男性176名 [占78%]）纳入主要分析。基线资料如下表，基线血浆APOC3水平为32±16 mg/dl，TG水平为897±625 mg/dl。
研究终点
Plozasiran对APOC3和TG的影响（主要终点）：
所有剂量Plozasiran在第24周可显著减低APOC3，并有助于恢复TG稳态。APOC3在最高剂量Plozasiran（50 mg）组平均降低–77%（安慰剂调整的LS变化，95% CI：−89.1%~−65.8%；P< 0.001）。TG水平在最高剂量Plozasiran（50 mg）组平均降低−57%（安慰剂调整的LS变化，95%CI：−71.9%~−42.1%；P< 0.001）。
Plozasiran对其他脂蛋白参数的影响：
① Plozasiran中/高剂量组（25 mg/50 mg）患者非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）水平第24周时分别下降-26%和-20%。
② Plozasiran高剂量组（50 mg）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）第24周时增加显著（60%，95%CI：31%~89%; P < 0.001)。然而，中剂量组（25 mg）变化无统计学意义
③ 然而，总的载脂蛋白B（ApoB）水平没有显著变化。
Plozasiran对残余胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的影响：
所有剂量Plozasiran可降低残余胆固醇并增加HDL-C水平。
在24周时，在Plozasiran治疗的159名患者中有144名（90.6%）TG水平降到500 mg/dl以下（公认的急性胰腺炎的风险增加阈值）。
25 mg剂量Plozasiran对HOMA-IR和HbA1c没有影响，选择该剂量进入到随后的三期临床试验。
该研究安全性良好，Plozasiran治疗不良事件发生率为与安慰剂组相似。严重不良事件为轻度至中度，被认为与治疗相关，也没有导致停药或死亡。
04
研究结论
在这项针对sHTG患者的随机临床试验中，Plozasiran降低了TG水平。在大多数参与者中，观察到TG水平降低，低于500 mg/dl的急性胰腺炎风险阈值。此外，研究人员还观察到其他甘油三酯相关脂蛋白参数改善：LDL-C水平增加，但ApoB水平没有变化，非HDL-C水平下降。在所有剂量下，48周时Plozasiran安全性良好。未来还需要进行更多的研究来确定Plozasiran是否有利于调整sHTG相关并发症风险。
北京清华长庚医院心血管中心
医学博士，博士后，北京清华长庚医院心血管中心副研究员，长期从事心血管疾病与心律失常方面研究。以第一作者或共同第一作者发表SCI及国内核心期刊论文10余篇，以项目负责人获得国家自然科学基金青年项目、北京清华长庚医院青年启动基金、中国博士后基金面上项目资助，并参与多项科技部重点研发计划等项目研究。参与获得国家发明专利2项、华夏医学科技奖二等奖2项。多次参加美国心脏协会等国际国内会议学术交流，担任《中国医学前沿杂志（电子版）》青年编委及审稿人。
清华大学长聘教授，博士生导师、北京清华长庚医院副院长，心血管中心主任，清华大学智慧医疗研究院副院长
擅长心律失常及疑难心血管疾病诊治，特别在心脏性猝死防治及遗传性心律失常的精准治疗、心血管疾病人工智能研究。
中华医学会心血管病学分会委员兼信息学组组长、中国生物工程学会心律学分会副主任委员、中国医师协会心力衰竭工作委员会副主任委员、海峡两岸医药技术交流协会心血管病分会副主任委员、中国医促会心律心电分会副主任委员、北京医学会心血管病分会副主任委员、 中国老年保健医学研究会数智健康分会主任委员等。
《ESC cardiovascular》副主编、《中华心血管病杂志》《中华心律失常杂志》《中国起搏与电生理杂志》《中华心力衰竭与心肌病杂志（电子版）》《临床心电学杂志》《PACE》《Cardiology Discovery》编委。曾获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、“十二五”科技支撑项目、973子课题等基金资助。先后获得教育部自然科学奖、北京市科技进步奖、中华医学科技奖、华夏医学奖等，曾获“人民好医生”“白求恩式好医生”“中国杰出起搏贡献奖”“21世纪中国心电贡献奖”等。
THE END
来源：中国医学论坛报今日循环
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