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肝癌二线系统治疗的药物选择

2020-11-09作者：Medical Editor-G资讯

消化系统肿瘤

为推进中国肝癌防治进程，2017年在国家卫生健康委医院管理研究所的大力支持下，由肝癌领域众位院士牵头成立了中国肝癌防治联盟。2020年，8月27日，中国肝癌防治联盟四川省防治联盟成立启动会线上举行。本报在会上采访了四川大学华西医院杨雨教授。

杨雨教授分析阐述了肝癌二线治疗的药物选择。介绍改善生存是肝癌治疗的主要目标。除早期诊断之外，后线治疗是肝癌患者生存期不断延长的重要因素。因此让更多患者有机会接受二线治疗，是延长总生存的关键。一线治疗后经影像学证实疾病进展、Child-Pugh A级以及ECOG-PS≤1的患者适合二线治疗。临床实践中，肝功能恶化是无法满足二线治疗标准的重要原因。

2008年索拉非尼开启了肝癌靶向治疗新时代，成为一线治疗标准药物。此后10年间，肝癌二线治疗的探索困难重重，多项大型临床研究均以失败告终，唯有瑞戈非尼异军突起。2017年RESORCE研究首次确立了瑞戈非尼二线治疗的标准，开创了肝癌二线治疗的先河。研究显示，瑞戈非尼二线治疗OS达10.6个月，与安慰剂相比，中位OS显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%（HR=0.63,P<0.0001）。索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS达26个月。继瑞戈非尼之后，卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗也先后获得FDA批准的肝癌二线治疗适应症。相较于其他二线靶向药物，瑞戈非尼的OS和客观缓解率（ORR）也更具优势，死亡风险也更低。

近些年RESORCE研究结论也得到多项真实世界研究的验证。日本研究显示，瑞戈非尼二线治疗中位OS达17.3个月，索拉非尼序贯瑞戈非尼的年生存率达58.4%。西班牙研究显示，瑞戈非尼二线治疗中位OS达12个月，序贯治疗的中位OS达28个月。而已获二线适应症的免疫药物却在Ⅲ期临床试验中取得了阴性结果，基于此2019年ESMO肝癌指南将免疫治疗从二线推荐方案中删除。目前，瑞戈非尼仍是ESMO肝癌指南的二线治疗推荐，也是我国《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》唯一推荐的二线治疗药物。

作为一种多激酶抑制剂，瑞戈非尼具有多机制丰富靶点，抗肿瘤作用全面的优势。首先，瑞戈非尼广泛的激酶抑制作用，使其具备全面且持续的抗血管生成作用。其次，瑞戈非尼能通过多重机制调解肿瘤免疫，如通过抑制VEGFR解除Treg的免疫抑制作用，通过抑制CSF-1R解除TAM的免疫抑制作用。此外，瑞戈非尼还具有抗肿瘤细胞增殖及抗肿瘤转移作用。

我国的HCC患者多以中晚期为主。手术切除是部分中晚期肝癌患者的有效治疗选择，与更长的生存相关。然而中晚期肝癌的初始可切除率低，仅为15%~30%。对于不可手术的患者，可通过术前治疗转化为可手术患者，使其获得更多生存获益。数据显示，经转化治疗后晚期肝癌患者的肿瘤有不同程度的缩小，其术后5年生存率达25~57%，与可切除患者经根治性切除术后的5年生存率（30%~60%）相当。

肝癌转化治疗能缩小瘤体，减少手术的范围及创伤；可能消灭早期微转移灶；转化肿瘤的生物学行为，让不可控的生物学行为转为可控等。其具体实现途径很多，包括通过门静脉栓塞术（PVE）或联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）或肝静脉系统栓堵术（LVD）增加剩余肝体积，通过选择性导管肝动脉化疗栓塞（TACE）、靶向治疗、放疗、免疫治疗或联合治疗来缩小肝癌组织，通过PVE或ALPPS或LVD联合TACE以促进剩余肝增生和缩小肿瘤等。

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