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CN/FLEX/2003/0051   

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是严重肝病末期并发的肾功能衰竭综合征,肾脏本身无器质性病变,血流量减少是其病理生理学特征^[1]。人血白蛋白具有调节血浆胶体渗透压和血容量，改善血管通透性，参与物质代谢等多重作用^[2]，临床应用较为广泛。那么其在HRS的治疗方面是否也能助上一臂之力？

HRS的发病机制尚未完全阐明，目前认为内脏血管床扩张是HRS的主要发病机制^[3]。肝硬化患者的肝窦压、门静脉压升高，一氧化氮等血管活性物质增加，造成内脏动脉扩张、有效血容量不足，反射性激活肾素-血管紧张素和交感系统使肾动脉极度收缩，导致肾皮质灌注不足、肾小球滤过率（GFR）明显下降、钠水排泄受损，引发急性肾功能衰竭，最终导致HRS（见图1）^[1,3]。

图1：肝肾综合征发病机制及针对发病环节的治疗原则

动脉有效血容量不足是HRS的诱发因素，维持动脉有效血容量是HRS患者的治疗原则之一。白蛋白对维持胶体渗透压、血容量及水平衡起重要作用，人体血浆胶体渗透压的70～80％由白蛋白来维持。每克白蛋白可保留18mL循环水，输入10克的白蛋白就可以扩容近200mL^[4]。

大量放腹水可引起有效血容量减少,称为腹腔穿刺术后循环障碍(PPCD)。约20%的PPCD患者可发生HRS^[5]。《2017肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》强调，每放1000ml腹水，补充6～8g白蛋白，可以防治大量放腹水后循环功能障碍，提高生存率^[6]。

肝移植是目前根治HRS最理想的方法，但由于肝源不足、患者的基本情况达不到肝移植的要求以及HRS预后差等因素的影响，采取积极有效的保守治疗使患者能够等到肝移植是非常有必要的^[7]。

目前HRS患者主要的药物治疗方法是血管收缩剂联合白蛋白。血管收缩剂可减缓血管扩张，白蛋白可以增加有效血容量。研究证实，血管收缩剂和白蛋白联合使用可改善HRS患者的肾功能^[8]。《2017肝硬化腹水及相关并发症的诊治指南》推荐1型或2型HRS可应用特利加压素(1mg/4-6h)联合人血白蛋白(20-40g/d)^[6]。2018欧洲肝病研究协会指南强调，特利加压素联合白蛋白应为治疗HRS-AKI的一线治疗选择^[9]。

诸多临床研究证实白蛋白联合特利加压素可应用于HRS患者。纳入6项RCT研究，共542例1型HRS患者的荟萃分析显示，白蛋白联合特利加压素可提高HRS缓解率 (OR =4.25, 95%CI: 2.77-6.52, P < 0.00001, 见图2)，且无明显严重不良反应，安全性好^[8]。

图2：白蛋白联合特利加压素对HRS总体缓解率比较

国内一项研究评估了白蛋白联合特利加压素治疗2型HRS患者的临床疗效。观察组给予白蛋白联合特利加压素治疗（n=44），对照组给予白蛋白治疗（n=44）。研究结果表明，治疗后两组的总有效率可达60%以上；两组患者谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、尿肌酐(Cr)较治疗前均有改善,提示白蛋白可以缓解HRS，改善患者的肝功能和肾功能，其与特利加压素联合使用改善效果更明显（见表1）^[10]。此外，随访１年白蛋白治疗组的生存率为75.0％，白蛋白联合特利加压素组的生存率为90.9%（Ｐ<0.05）；提示白蛋白与特利加压素联合使用可有效提高生存率，改善预后^[10]。

表1 治疗前后肝功能和肾功能（ˉxｓ，ｎ＝44）

一项纳入19项临床研究，共574例患者的荟萃分析首次探讨了1型HRS患者输注白蛋白的剂量与生存率之间的关系。研究发现，累积白蛋白剂量增加100g会显著提高生存率；接受200、400和600g累积白蛋白剂量的患者，在第30天的预期生存率分别为43.2％，51.4％和59.0％（见图3）^[11]。

这项荟萃分析为临床的重要性问题提供了最佳证据，即是否可以通过优化白蛋白剂量来改善患者的生存率。当然，未来也有必要对输注白蛋白与HRS逆转和HRS患者生存率之间的剂量反应关系进行更深入的研究。

综上，有效血容量不足是HRS的诱发因素之一。白蛋白是常用的扩容药，其与特利加压素联合已成为国内外指南推荐的HRS患者的一线治疗方案。同时，白蛋白与HRS患者的生存率存在剂量反应关系，如何通过优化白蛋白的剂量来提高HRS患者的生存率也有待专家们更深入的探讨。

参考文献：

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4.张敏,等.人血浆白蛋白的生理功能及临床应用[J].四川生理科学杂志,2011,33(01):36-38.

5.王菲,等.2010年欧洲肝硬化腹水临床实践指南介绍[J].中华肝脏病杂志,2010(12):951-954.

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8.李慧,等. 特利加压素联合白蛋白治疗Ⅰ型肝肾综合征疗效的荟萃分析[D].河南科技大学,2017.

9.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):406-460.

10.管青聪, 等.特利加压素联合白蛋白治疗Ⅱ型肝肾综合征患者的疗效[J].江苏医药,2019,45(01):71-74.

11.Francesco Salerno,et al.BMC Gastroenterol. 2015; 15: 167.