男性不育日益严重，发病机制复杂多样

在全球范围内，男性不育正在成为一个日益严重的健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的数据，大约8%-12%的育龄夫妇面临不孕不育的困境，其中男性因素所占比例高达50%^[2]。特别是在发展中国家，由于环境、生活习惯和医疗条件等多种因素的影响，男性精液质量呈下降趋势，男性不育的发病率可能更高。2020 年由中华医学会生殖医学分会（CSRM）针对我国7家精子库开展的一项调查显示，2008-2018年期间，捐精志愿者的精液体积、精子总数前向运动精子百分率、正常形态精子百分率均呈下降趋势^[2]。精液参数异常是男性不育患者最常见的临床表现，其中少精子症、弱精子症最多见^[1]。

男性不育的发病机制复杂多样，包括遗传缺陷、内分泌失调、生殖系统感染、环境因素和生活习惯等。遗传因素如染色体异常和基因突变，可能影响精子的生成和功能。内分泌失调，尤其是性激素水平的变化，会直接影响精子的生成过程。此外，环境污染物、辐射、吸烟和饮酒等不良生活习惯，都可能对男性生殖健康造成损害。在诸多机制中，氧化应激在男性不育中的作用尤为突出。氧化应激状态下，过量的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）能够损伤精子细胞，导致精子活力下降，形态异常，甚至DNA损伤。这种状态下，精子的质量和功能受到严重影响，进而影响男性的生育能力^[2]。

四大机制综合作用，左卡尼汀有效改善男性不育患者精子质量与功能

随着对男性不育发病机制的深入了解，治疗策略也在不断进步。作为一种天然存在于人体中的氨基酸衍生物，左卡尼汀是脂肪酸代谢和能量产生的关键调节因子，其在体内具有多种生理作用，包括促进脂类代谢、抗氧化应激、抗微炎症状态、抗凋亡及镇痛、调节神经递质等作用。在男性生殖系统中，左卡尼汀在精子的生成、成熟和运动中发挥着关键作用^[2]。左卡尼汀在男性不育治疗中的作用日益受到重视。

1、促进精子成熟

左卡尼汀能够调节与脂肪酸代谢有关的离子通道的功能，尤其是多不饱和脂肪酸（PUFAs），增强精子的活力和功能，还能有效改善精子的顶体酶活性，这对于精子穿透卵子的能力至关重要，特别是在弱精子症患者中效果更为明显。此外，精子的前向性运动是其受精能力的关键指标之一。左卡尼汀能够通过增加精浆中游离左卡尼汀的浓度，增强精子前向性运动，提高精子的活动能力^[2-5]。

2、保护精子免受氧化应激损伤

氧化应激是导致精子损伤和功能障碍的重要因素。左卡尼汀通过增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽的水平，发挥调节氧化应激反应的作用，从而保护精子免受氧化应激损伤。此外，左卡尼汀可通过硫氧化还原蛋白（Tx 2）及硫氧化还原蛋白还原酶（TrxR 1）的介导，实现对氧化应激所致精子损伤的保护作用^[6-7]。

3、抗生殖细胞凋亡

左卡尼汀通过抑制Fas-Fas配体和Caspase-3、7、8介导的程序性细胞死亡，减少生殖细胞的凋亡^[8]。同时，左卡尼汀通过血小板源性生长因子/过氧化物酶体增殖物激活受体-γ/丝裂原活化蛋白激酶通路消除病理因素所致的细胞损伤和凋亡，进一步保护精子^[9]。

4、保护精子DNA结构

左卡尼汀在抗生殖细胞凋亡和保护精子DNA结构方面也发挥着重要作用。研究表明，精液中左卡尼汀含量的减少与DNA碎片率的增加有关，将左卡尼汀恢复至正常水平，可显著减少DNA损伤^[10]。

综上所述，左卡尼汀在治疗男性不育中的作用机制是多方面的，涵盖了促进精子成熟、抗氧化应激、抗凋亡和保护精子DNA结构等多个环节。这些作用机制共同作用，提高精子的质量和功能，为男性不育患者提供了新的治疗希望。

充分循证支持，左卡尼汀在男性不育患者展现临床应用价值

在药理机制明确的基础上，充分的临床研究数据为左卡尼汀在男性不育治疗中的应用提供了证据支持。首先，左卡尼汀可以有效提升特发性少弱精子症患者的精子活力及其配偶的自然妊娠率。一项荟萃分析^[11]纳入7项随机对照临床试验，共678例特发性少弱精子症患者的数据，分析显示，治疗12～16周和24～26周后，左卡尼汀组精子活动率和前向运动精子百分率均高于对照组；同时左卡尼汀组患者配偶的自然妊娠率也较对照组得到了显著提升。

一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验^[12]，比较了代谢和抗氧化剂补充对少弱畸精子症患者（包括伴有和不伴有精索静脉曲张的患者）精子参数的影响。研究发现，通过补充左卡尼汀和乙酰左卡尼汀，以及其他微量营养素，患者的精子浓度（P=0.0403）和精子总数（P=0.0009）较基线时显著增加，这表明代谢和抗氧化剂补充可能是一种有效的生育能力提升策略。

在男性不育的治疗中，左卡尼汀与其他治疗方法的联合应用也是研究的重点之一。例如，在辅助生殖技术中，左卡尼汀的应用显示出积极效果。研究^[13]显示，在精子冻存时，冷冻保护剂中添加左卡尼汀，复苏后前向运动精子比例（PR）、平均路径速率（VAP）、直线速率（VSL）和曲线速率（VCL）等参数均高于不含左卡尼汀的对照组，其中5nmol/ml和10nmol/ml左卡尼汀浓度组的PR和VAP显著高于对照组（图1）。另有研究^[14]显示，左卡尼汀联合复方玄驹胶囊能提高特发性精液质量异常患者的精子质量，与对照组相比，左卡尼汀治疗组患者的精子浓度、a+b级精子百分率和a级精子百分率均显著增加（P值均小于0.05）。

图1. 左卡尼汀用于人类辅助生殖技术可改善冷冻后精子活力和运动参数

在《左卡尼汀在男科疾病中临床应用中国专家共识》中，对于不同类型男性不育患者左卡尼汀的用量用法，都进行了具体推荐，为临床医生提供了明确的用药指导，具体下表所示^[2]。

表1.  左卡尼汀在男性不育中的应用总结及推荐剂量（GRADE系统）