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领航未来，AI赋新生。
“领航计划一跟着'国家队’学HR+乳腺癌规范诊疗”项目持续为您带来全方位的HR+乳腺癌领域内的规范化诊疗内容解读，本文特邀中山大学肿瘤防治中心的谢小明教授带来解读。
PAM通路，即PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）/AKT/mTOR信号通路，是细胞生长、增殖、代谢和存活的关键调节因子。在乳腺癌的发生和发展过程中，PAM通路扮演着至关重要的角色。研究发现，大约50%的ER阳性、HER2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌中存在PAM信号通路的基因突变。这些突变不仅与乳腺癌的发生密切相关，还与内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂治疗耐药有着千丝万缕的联系。PAM通路的异常激活可以通过多种机制导致乳腺癌细胞的增殖失控，进而促进肿瘤的生长和进展。例如，PI3K的激活可以产生第二信使PIP3，PIP3进而激活AKT，AKT的激活又可以磷酸化并激活其下游的多种底物，包括mTOR等，从而形成一个复杂的信号网络，调控细胞的生长、增殖和存活。当PAM通路中的某个环节发生异常时，整个信号网络就可能失衡，导致乳腺癌细胞的恶性增殖。
鉴于PAM通路在乳腺癌中的重要作用，针对PAM信号通路中的关键分子进行抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点。目前，已有多种PAM通路抑制剂在临床实践中取得了显著的疗效。依维莫司是一种mTOR抑制剂，最早被开发用于靶向PAM信号通路。尽管依维莫司能够显著改善患者的中位无进展生存期（PFS），但在BOLERO-2研究中，并未观察到具有统计学意义的总生存期（OS）获益。这提示我们，单一的mTOR抑制剂可能不足以完全抑制PAM通路的活性，需要寻找更多的PAM通路抑制剂或联合其他治疗手段来提高疗效。除了依维莫司外，Alpelisib和Capivasertib也是近年来获批应用于临床实践的PAM通路抑制剂。这些药物的获批为HR+晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。此外，还有更多的新型PAM通路抑制剂正在临床试验中积极开展。这些新药包括但不限于其他PI3K抑制剂、AKT抑制剂以及mTORC1/2双重抑制剂等。这些新药的开发和临床应用将进一步丰富HR+晚期乳腺癌的治疗手段，提高患者的生存质量。
mTOR抑制剂是最早开发用于靶向PAM信号通路的化合物之一。依维莫司作为其中的代表药物，已经在临床上取得了显著的疗效。然而，尽管依维莫司能够显著改善患者的中位PFS，但在长期生存方面并未带来显著的改善。这可能与mTOR抑制剂的耐药机制有关。研究表明，mTOR抑制剂的耐药机制可能涉及多个方面。一方面，肿瘤细胞可以通过激活其他信号通路来绕过mTOR抑制剂的抑制作用；另一方面，肿瘤细胞还可以通过基因突变或表观遗传改变等方式来降低对mTOR抑制剂的敏感性。这些耐药机制的存在限制了mTOR抑制剂在临床上的广泛应用。
PI3K和AKT作为PAM通路中的关键分子，一直是抗肿瘤治疗的重要靶点。近年来，随着PI3K和AKT抑制剂的研发进展，业界对这类药物抱有高度的期待。研究表明，PI3K抑制剂和AKT抑制剂在HR+晚期乳腺癌患者中具有较好的疗效和安全性。然而，PI3K抑制剂和AKT抑制剂的临床应用也面临着一些挑战。一方面，这类药物可能存在一些不良反应和毒性作用，需要密切关注患者的安全情况；另一方面，这类药物的疗效可能受到多种因素的影响，包括患者的个体差异、肿瘤细胞的耐药机制等。因此，在应用PI3K抑制剂和AKT抑制剂时，需要综合考虑患者的具体情况和药物的疗效及安全性等因素，制定个性化的治疗方案。
随着PAM通路抑制剂的不断涌现和临床应用经验的积累，研究者们开始探索更加有效的治疗模式。这些治疗模式包括序贯使用PAM通路抑制剂、联合使用PAM通路抑制剂以及其他治疗手段等。序贯使用PAM通路抑制剂是一种常见的治疗策略。通过在不同时间点使用不同的PAM通路抑制剂，可以最大程度地发挥药物的疗效，同时减少不良反应的发生。例如，在患者接受内分泌治疗的同时，可以序贯使用PI3K抑制剂或AKT抑制剂来增强对肿瘤细胞的抑制作用。联合使用PAM通路抑制剂以及其他治疗手段也是一种有效的治疗策略。通过联合使用不同作用机制的药物或治疗手段，可以产生协同作用，从而增强对肿瘤细胞的抑制作用。例如，可以联合使用PAM通路抑制剂和CDK4/6抑制剂来增强对HR+晚期乳腺癌患者的疗效；还可以联合使用PAM通路抑制剂和免疫治疗来探索新的治疗策略等。未来的研究将继续探索更加有效的治疗模式，并努力优化治疗方案，以提高HR+晚期乳腺癌患者的生存质量和长期生存率。
随着PAM通路抑制剂在临床上的广泛应用，对PAM通路进行精准检测的需求日益增加。精准检测可以帮助医生更加准确地了解患者的肿瘤类型和基因特征，从而制定个性化的治疗方案。然而，精准检测也面临着一些挑战。一方面，PAM通路中的关键分子可能存在多种突变和变异形式，需要选择合适的检测方法和检测样本进行准确检测；另一方面，精准检测需要耗费大量的时间和资源，且检测结果可能受到多种因素的影响，包括样本质量、检测技术等。为了克服这些挑战，研究者们正在积极开发新的检测技术和方法。例如，通过高通量测序技术可以快速准确地检测PAM通路中的基因突变和变异形式；通过液体活检技术可以实时监测肿瘤细胞的动态变化等。这些新技术的开发和应用将进一步提高精准检测的准确性和可靠性。
PAM通路抑制剂的联合疗法在安全性数据上存在一定的挑战。尽管这些药物在临床试验中展现出了较好的疗效和安全性，但在实际应用中仍可能出现一些不良反应和毒性作用。这些不良反应和毒性作用可能包括胃肠道反应、血液系统毒性、肝功能异常等。为了克服这些安全性挑战，研究者们正在积极探索新的治疗策略和优化治疗方案。例如，通过调整药物的剂量和给药方式可以减少不良反应的发生；通过联合使用其他药物或治疗手段可以减轻毒性作用等。此外，还需要加强对患者的监测和随访工作，及时发现并处理不良反应和毒性作用。未来的研究将集中在开发更具治疗潜力的药物、探索预测性生物标志物以及识别需要早期进行靶向治疗的患者等方面。通过不断深入研究PAM通路抑制剂的作用机制和耐药机制等关键问题，我们可以为HR+晚期乳腺癌患者提供更加精准和有效的治疗方案。同时，还需要加强跨学科合作和临床转化研究等工作，推动PAM通路抑制剂在临床上的广泛应用和不断进步。
中山大学肿瘤防治中心
谢小明 教授
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