复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的FASCINATE-N研究在国际肿瘤学顶级期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，IF：56.7） 重磅发表，该研究是首个公布评估第三代HER2 ADC在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中疗效的研究，社论《对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，抗体药物偶联药物（ADC）的时代是否已经到来》一文对该研究给予了高度评价。

值此契机，中国医学论坛报荣幸邀请复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、李俊杰教授，广东省人民医院王坤教授以及浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授接受圆桌访谈，并邀请大连医科大学附属第二医院王嘉教授对访谈进行主持，围绕 FASCINATE-N研究的亮点和意义展开深入交流，现整理精粹如下。

PART1

邵志敏教授：目前乳腺癌新辅助治疗已经成为临床热点。在乳腺癌新辅助治疗领域，随着新药的快速涌现，如何快速评估其有效性并应用于临床成为关键。为此，复旦大学附属肿瘤医院建立了FASCINATE新辅助临床研究平台，旨在通过小样本贝叶斯设计快速筛选有效的新辅助治疗药物。该平台参考了国际I-SPY2研究和德国ADAPT平台的经验，致力于快速评估药物疗效，从而开展更大规模的Ⅲ期临床研究，为企业、药物研发和患者服务。在FASCINATE平台上进行的探讨瑞康曲妥珠单抗用于新辅助治疗疗效的FASCINATE-N研究显示，瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中具有良好的抗肿瘤活性，其疗效与传统四药方案相当，且安全性可控。这一研究不仅为HER2阳性乳腺癌治疗提供了新的选择，也为未来基于ADC的联合治疗策略探索奠定了基础。该平台将继续在HER2阳性及三阴性乳腺癌领域开展创新研究，为筛选出更有效的新型治疗药物提供帮助。

李俊杰教授：FASCINATE-N研究设计严格遵循科学原则与临床需求。在入组人群选择上，研究纳入90%左右的淋巴结阳性患者、70%左右的Ⅲ期乳腺癌患者，突破传统低危人群筛选模式，聚焦具有临床代表性的中高危患者群体。同时，基于邵志敏教授团队前期研究成果，研究确立白蛋白紫杉醇+卡铂（用3周停一周）联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（每3周方案）作为对照，通过6周期化疗联合8周期双靶向治疗这一目前强度最大的新辅助方案，使对照组pCR率达64%左右。此外，研究采用贝叶斯自适应随机化设计，预设激素受体状态作为分层因素，动态评估不同治疗方案的获益可能性。

同时，基于前期数据，确定4.8 mg/kg、8周期作为瑞康曲妥珠单抗药物剂量和方案，最终发现各治疗组pCR率均能达到63%~64%左右的结果。其中，用药8周期疗程设置与24周标准新辅助治疗周期保持同步，且前期数据显示该剂量下瑞康曲妥珠单抗8周期治疗耐受性良好，为在同类药物中率先开展新辅助治疗研究提供了助力。结果也表明，FASCINATE-N研究的创新性设计使其在第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会获得国际同行高度关注，向全球展示了HER2阳性乳腺癌治疗策略优化的中国方案。

PART2

王坤教授：当前数据显示，瑞康曲妥珠单抗单药组与PCbHP标准方案的pCR率（63.2% vs 64.4%）及3~4级不良事件发生率（44.8% vs 38.8%）基本相当。一种新的治疗方案取得当前临床使用的标准治疗方案，需要满足疗效提升、毒性降低或经济优势中的至少一项。基于当前数据，瑞康曲妥珠单抗单药是一种非常好的治疗选择，但尚不足以完全取代PCbHP标准治疗方案，需要未来积累更多循证。此外，当前研究主要公布了两种治疗方案在pCR率等近期治疗终点方面的结果，未来还需开展更深入研究进一步验证其在长期生存方面的差异。同时，通过生物标志物等手段更精准定位瑞康曲妥珠单抗的获益人群，对更好地实现乳腺癌精准治疗具有重要意义。总之，FASCINATE-N研究开创了靶向单药媲美传统四药联合的先河，期待后续涌现出更多精彩的研究。

陈益定教授：FASCINATE-N研究数据显示，第三代ADC药瑞康曲妥珠单抗单药组与PCbHP标准方案的pCR率高度相近，但亚组分析向我们揭示了其具有不同的治疗特点。研究预先对激素受体（HR）阳性和HR阴性患者进行了分层。研究者先前认为，小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合ADC药物可能对HR阳性患者更有效，但结果显示，在ADC+TKI的双药联合组，HR阳性患者的疗效较单药治疗组并没有明显提升。同时，HR阴性患者在三组治疗中均展现出70%以上的高pCR率。这提示，第三代ADC药瑞康曲妥珠单抗单药在亚组人群中也发挥了最高的治疗价值。关于学界同样关注的DB11研究，我们期待今年的国际大会能公布相关数据。正如王坤教授所言，我们除了关注治疗方案的pCR等近期改善情况，还应关注其最终是否能转化成患者的长期生存获益。如果能通过精准分层使瑞康曲妥珠单抗单药更精准地惠及有新辅助治疗适应证的乳腺癌患者，将为患者带来更大福音。

李俊杰教授：从精准治疗的角度来看，既往通过传统肿瘤标志物或肿瘤负荷，很难精准定位对相应治疗方案更敏感的人群。但基于足够的样本，我们团队进行了多组学分析，发现了有趣的现象。通过组学分析，我们可以精准定位对ADC单药更敏感的乳腺癌患者，也可以发现更能从ADC单药+TKI或四药方案中获益更多的患者，以及对所有治疗方案均不敏感的患者。相关研究成果后续也将公布，为临床实践提供新思路。基于此，邵志敏教授团队正牵头开展FASCINATE-N研究的HER2治疗2.0版本（已通过伦理审查），旨在将HER2阳性乳腺癌患者按分子特征分层，探索以ADC为骨架药物联合不同治疗方案的个体化策略。这一精准化研究模式标志着乳腺癌治疗有望迈入“ADC+”的时代。

PART3

邵志敏教授：我们的研究是一个系列，希望汲取I-SPY2研究的精华并有所创新，如现有的I-SPY2研究主要在Ⅱ期，所以希望能突破这一点，推进到Ⅲ期临床试验。基于空间组学与数字病理技术，我们首次揭示HER2肿瘤异质性对治疗应答的调控机制。研究发现，HER2异质性高的患者对ADC药物敏感性显著优于四药治疗，而均质性肿瘤则更适合四药方案。这一发现直接指导了接下来的一项临床研究设计，通过分子分型将患者分层，异质性高的患者选择ADC单药，HER2均质性的患者则可选择四药方案，对ADC和四药方案应答均不足者则采用ADC联合TKI治疗。初步数据显示，对ADC和四药方案应答均不足者在使用ADC联合TKI方案后，其pCR率从不足10%提升至40%以上，且未来有望将该类患者的pCR率提升至80%。因此， FASCINATE临床新辅助平台通过不断筛选有效的药物，促进转化研究开展，能够提升临床诊治效率。这种研究模式并不局限于HER2人群，未来也可扩展到三阴性乳腺癌，提高乳腺癌疑难病例患者的pCR率和生存率。

王坤教授：关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗联合免疫检查点抑制剂的可行性，目前有很多探索。当前研究显示程序性细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂在该领域尚未展现出显著优势，可能与HER2阳性肿瘤的免疫微环境特性相关。但基于免疫治疗在三阴性乳腺癌中的成功经验，可能会有一定潜力。同时，HER2阳性乳腺癌需要基于生物标志物筛选敏感人群，探索差异化的联合策略、尽管瑞康曲妥珠单抗联合TKI（如吡咯替尼）在总体人群中未显示出额外获益，但对于特定分子特征的患者仍可能存在潜在疗效，需要通过精准分型进一步验证；此外，瑞康曲妥珠单抗与四药方案虽具有相似的3-4级不良事件发生率，但其不良反应谱显著不同，例如瑞康曲妥珠单抗组脱发和贫血发生率明显更低，这种差异化特征为优化患者生活质量提供了选择空间，尤其对注重外观保护的女性患者具有重要临床价值。建议未来研究应聚焦于根据患者个体化需求制定分层治疗策略。

陈益定教授：对于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，安全性方面的考虑还是非常多的。从邵教授团队开展的FASCINATE-N研究中可以看到，第三代ADC药物瑞康曲妥珠单抗在单药治疗相关停药率及剂量调整率方面低于传统四药方案，可作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗安全性更优的选择。对于治疗周期和应答的动态评估问题，当前临床仍面临挑战：一是影像学评估（如PET-CT的SUV值变化）与pCR存在不一致性，部分患者影像反应滞后但最终达到pCR；二是缺乏可靠的早期生物标志物预测体系，导致部分患者在2/4周期后因影像学评估不理想而面临方案调整的决策困境。对此，正如邵志敏教授和李俊杰教授提到的，需通过多组学分析（如空间组学、数字病理）结合AI模型，在治疗前识别HER2异质性、信号通路等分子特征，预判治疗敏感性。例如，高异质性患者对ADC更敏感，而均质性肿瘤可能更适合四药治疗。通过精准分层，可避免因早期影像学应答不足导致的非必要方案调整，使80%潜在pCR患者坚持原方案获益。

李俊杰教授：虽然在FASCINATE-N研究整体人群中不同治疗组的pCR率相似，但基于现有数据，不同治疗方案具有差异化的敏感谱和耐药谱。无论是借鉴KATHERINE研究还是DESTINY-Breast05（DB05）研究的经验，我们在HER2阳性患者新辅助阶段使用了四药方案后，可以筛选出对四药方案不敏感的患者，这些患者未达到pCR。此时为患者选择没有交叉耐药风险的方案如ADC（T-DM1或DS8201）进行辅助强化，可改善这部分患者预后。同理，如果先给予患者ADC新辅助治疗，则有助筛选出对ADC不敏感的患者，这部分患者常规使用四药方案作为辅助强化策略，有助改善其预后。这也提示我们必须对研究中的260例患者进行长期随访，通过统计学数据进一步验证这一策略。

邵志敏教授：我国乳腺癌临床研究正通过多中心协作实现创新突破，与此同时目前复旦大学附属肿瘤医院研究团队开展的一项探索三阴性乳腺癌新辅助治疗优化策略的临床研究也已经取得了令人惊喜的成果，有望为全球患者提供突破性的治疗方案。希望全国乳腺癌领域工作者加强协同创新，依托多中心精准治疗平台，开展更多具有国际影响力的原创性临床研究，从而加速研究成果向临床实践转化，提升我国乳腺癌诊疗的国际话语权。

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