2022年度，国内外幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）临床研究方面取得了较大进展，国际权威的Maastricht共识和我国共识相继更新，Hp与胃癌预防、根除新方案探索、新材料抗Hp等方面相继取得突破。在本期专题中，南昌大学第一附属医院消化科吕农华教授团队将就2022年度国内外Hp临床研究的最新进展做一总结。

作者：南昌大学第一附属医院  谢川 吕农华

吕农华教授

Maastricht系列共识是国际上最权威的Hp感染处理共识，从1997年第一版发布开始，每五年更新一次，2022年发布了第六版。我国《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》发布时间稍晚于国际共识，因此该共识为我国相关共识报告的制定提供了很好的借鉴。两版共识主要在“根除治疗”部分进行了更新。

首先，Maastricht Ⅵ共识重点推荐了“四环素+甲硝唑”的抗生素组合，即经典的四联方案（PPI、铋剂、四环素和甲硝唑）。相比于Maastricht V共识中将这一方案推荐用于在克拉霉素高耐药率（＞15%）地区的一线治疗，此次更新进一步推荐其在克拉霉素低耐药率（＜15%）地区可以作为一线治疗。理由是目前四环素的耐药率低，而甲硝唑虽然目前耐药率较高，但增加剂量可以克服其耐药，提高根除率，因此临床对于“甲硝唑+四环素”的组合方案可以不做细菌耐药性检测。在此基础上，我国最新的《国六共识》仍然重点推荐了含铋剂的四联方案，并拓展了5种抗生素组合方案：即PPI+铋剂+两种抗生素的组合（阿莫西林联合克拉霉素、阿莫西林联合左氧氟沙星、四环素联合甲硝唑、阿莫西林联合甲硝唑、阿莫西林联合四环素。但在克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等多药高耐药地区，若既往有克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等用药史，估计难以根除Hp情况下，可权衡利弊选择含呋喃唑酮组合：阿莫西林联合呋喃唑酮、四环素联合呋喃唑酮。

其次，Maastricht Ⅵ共识和国六共识此次更新均推荐了大剂量阿莫西林二联方案用于初次和再次根除治疗。目前，Hp对临床常用的抗生素耐药率不断上升，特别是克拉霉素和左氧氟沙星对Hp具有“全或无”的作用，即一旦发生耐药，再选择这类抗生素就几乎没有抗菌作用。而阿莫西林具有低耐药性和低副反应发生率的优势，且大剂量二联方案中的PPI可以有效增强阿莫西林杀灭细菌的能力。国内外的多项研究表明大剂量二联疗法与含铋剂四联疗法疗效相似，且同时具有高安全性、高依从性、高可及性、低成本的特点。

此外，基于药敏的个体化治疗越来越受到重视。Maastricht Ⅵ共识建议在根除Hp治疗前常规进行抗生素敏感性检测，即便是在初次治疗前进行也是合理的；建议在选择克拉霉素方案前常规进行克拉霉素耐药检测。然而，在常规临床实践中普及这种以抗生素敏感性为指导的治疗策略仍需努力。

迄今为止，根除Hp对预防胃癌的作用已得到多项随机对照试验的评估和证实。但由于研究的人群、样本量、随访的时长和胃黏膜状态的差异，可能在关于风险降低幅度的研究结果上存在异质性。

2022年7月，我国学者在《胃肠病学》（Gastroenterology）杂志发表一项重磅研究。该项前瞻性、随机、安慰剂对照试验始于1994年，共纳入1630例受试者，随机分配至Hp根除组或安慰剂组，并进行了长达26.5年的随访。随访期间，治疗组中21例参与者（2.57%）和安慰剂组35例参与者（4.31%）被诊断为胃癌。与安慰剂组相比， Hp根除治疗组胃癌发病率明显降低（HR=0.57，95%CI：0.33~0.98）。尤其对于基线无癌前病变（HR=0.37，95%CI：0.15~0.95）和无消化不良症状（HR=0.44，95%CI：0.21~0.94）的受试者，根除Hp降低胃癌发生的风险更为显著。

美国胃肠病学会指南建议在预防性服用小剂量阿司匹林之前先进行Hp检测，但该建议的证据等级较低。英国诺丁汉大学Chris Hawkey团队在《柳叶刀》（Lancet）上发表一项研究，研究者在英国1208个初级保健中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入5367例Hp阳性受试者，并随机分配接受主动根除（n=2677）或安慰剂（n=2675）治疗。结果表明，根除Hp可预防低剂量阿司匹林相关的消化性溃疡出血。Hp感染和服用低剂量阿司匹林是导致消化性溃疡病发生和加重的两个独立危险因素，在计划长期服用低剂量阿司匹林前进行Hp检测并根除Hp，可降低消化性溃疡病发生的风险。

相较于传统药敏试验，二代测序技术（NGS）检测Hp耐药具有速度快、特异性强、灵敏度高等优势。既往有研究多采用胃黏膜标本进行耐药基因位点检测。2022年，美国贝勒医学院David Graham教授在《胃肠病学》杂志上发表一项研究，对比了NGS技术和胃活检技术分别对粪便和胃黏膜组织进行Hp抗生素耐药性的诊断价值，结果发现基于粪便NGS的耐药性检测的准确性与胃活检标本相当。研究者认为，粪便NGS耐药性检测可获得准确的药敏数据，同时可避免内镜检查的不便、成本及风险。

大剂量二联方案已被国内外最新共识推荐用于根除Hp的初治和复治。随着新一代钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的上市，伏诺拉生二联方案也逐渐受到关注。

2022年，Howden教授团队报道了美国和欧洲首个Ⅲ期临床试验的数据，旨在比较伏诺拉生三联和二联疗法与传统PPI三联疗法根除Hp的疗效和不良事件。研究纳入的1046例Hp感染者，按1:1:1分组，分别接受伏诺拉生/阿莫西林二联治疗（伏诺拉生20mg bid+阿莫西林 1g tid）、伏诺拉生或兰索拉唑三联治疗（伏诺拉生20mg bid/兰索拉唑30mg bid+阿莫西林 1g bid+克拉霉素 500mg bid），疗程为14天。结果表明，伏诺拉生二联方案根除率仅为78.5%，可能和欧美人群胃酸分泌增多、体质指数高及存在种族差异有关。

为了阐明伏诺拉生二联方案在我国应用的疗效及最佳的剂量、频率及疗程。笔者团队先后开展了7、10、14天的伏诺拉生（20mg bid）联合低剂量（1g bid）或高剂量（1g tid）阿莫西林的二联疗法根除Hp的研究。我们首先发现7天及10天的伏诺拉生联合低剂量和高剂量阿莫西林的二联疗法作为一线治疗方案根除Hp的疗效不足90%，提示伏诺拉生阿莫西林二联疗法在我国应用还需进一步优化。进一步延长二联疗法的疗程至14天，结果提示低剂量及高剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联疗法根除率分别为94.1%及95.9%, 不良反应发生率低且安全。

此外，江苏省人民医院张国新教授团队也报道了一项评价伏诺拉生二联疗法作为Hp一线方案的有效性和安全性研究。研究共纳入375例初治Hp感染者，并随机分配至三组。结果表明，与铋剂四联疗法相比，10天伏诺拉生-高剂量阿莫西林二联组（伏诺拉生20mg bid +阿莫西林750 mg qid）具有较高的根除率（＞90%），且该方案的不良事件发生率更低。

目前，Hp感染的临床治疗多采用抗生素疗法，随着抗生素耐药率的不断上升，导致传统方案根除率不断下降，亟需开发新的治疗药物。

笔者团队与南昌大学转化研究院合作开发了一种具有炎症靶向功能的微环境响应性金属有机框架产氢平台, 在胃酸条件下降解产生锌离子同时释放还原氢，从而高效清除Hp。释放的还原氢还可以调节免疫反应并修复受损的胃黏膜，并且整个体系可准确靶向胃酸中的致病菌，因而对肠道菌群的副作用明显小于常规抗生素疗法。

此外，我国学者通过石墨壳层屏蔽铁钴合金的方法，开发了一种新型胃部纳米加热器（FeCo@G），可在交变磁场下干预Hp感染。研究显示，FeCo@G在酸性环境中显示出高且稳定的比损耗功率，以此提供有效的磁热刺激。这种刺激可上调胃上皮细胞中的细胞保护性热休克蛋白70（HSP70），从而抑制Hp感染。此外，该纳米加热器在体内对Hp也具有较高的抑制率，具有良好的生物相容性。FeCo@G可在复杂胃环境中实现磁热疗法，为治疗Hp提供了一种全新的策略。

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