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临床实用 | BRAF基因的精彩故事

2024-09-07作者：CMT琳资讯

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BRAF基因位于7q34染色体上，编码一种丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，在促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)信号通路中发挥重要作用。MAPK作为真核生物信号传递网络中的重要途径，是细胞增殖、分化、细胞凋亡以及正常条件和病理条件下应激反应的关键信号通路。RAF蛋白家族中有3个亚型，ARAF、BRAF、CRAF。BRAF是最常见的突变类型。RAS是BRAF的上游，MEK是BRAF的下游。RAS、BRAF与MEK抑制剂的作用均是加强对MAPK信号通路的抑制，只是在不同的信号通路传递层面进行。

BRAF的突变模式有3种，分别是V600突变激酶激活单体(Ⅰ类)、激酶激活性二聚体(Ⅱ类)和激酶活性受损异源二聚体(Ⅲ类)。BRAF Ⅰ/Ⅱ/IⅡ类突变预后及对治疗敏感性均存在差异，Ⅰ/Ⅱ类突变对BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗方案更敏感。

V600属于热点区域。BRAF V600E就是最常见且最经典的I类变异。这种突变位于BRAF的激酶活性区，在功能上不依赖上游RAS信号，MAPK持续活化不仅阻止了BRAF二聚体形成，即不需要二聚体来激活下游的ERK通路，而且还反馈抑制RAS，因而这类肿瘤的特点是RAS活性低。

G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V属于Ⅱ类变异，这类变异位于激酶活性区/p-LOOP，在功能上不依赖上游RAS信号，但需要二聚体来激活下游的ERK通路。此外，相较RAS，会诱导更大的MAPK通路激活。

G466、N581、D594、D596等属于Ⅲ类变异，位于p-LOOP/催化环，通过与野生型CRAF的异源二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加ERK信号，因此Ⅲ类BRAF突变的肿瘤具有高RAS-GTP水平的特征。研究显示，这类BRAF突变往往伴有上游原癌基因突变，如RAS，NF-1及EGFR。

此外，很早之前在儿童胶质瘤中就报道过BRAF还可以出现融合突变。BRAF最常见的融合伴侣是AGK，DOCK4和TRIM24。活化的BRAF基因融合导致N端CR1自动抑制区域断裂，无法有效抑制BRAF活化，导致BRAF基因形成二聚体而结构性持续活化，这种功能类似于Ⅱ类突变。BRAF 还可以缺失突变、扩增，既往文献报道缺失及扩增与BRAF/MEK抑制剂耐药有关。

Q1：BRAF突变与哪些肿瘤相关呢？

BRAF V600突变发生于多种肿瘤中，其中甲状腺癌(39.5%)，黑色素瘤(32.9%)，结直肠癌(10.4%)，肺癌(4.4%)等癌种中更为常见。

在获批用于BRAF突变的实体瘤前，BRAF靶点已经被获批在多个癌种中，包括甲状腺癌、黑色素瘤、肺癌、肠癌等多个癌种。

Q2：BRAF突变与预后、治疗有什么相关性呢？

在非小细胞肺癌中，V600突变患者的化疗、免疫治疗及单药靶向治疗疗效均有限。MAPK通路的再激活是BRAF抑制剂单药治疗耐药的主要机制。单药使用的有效率在33-37%左右，中位无进展生存时间在5.5-6.5个月；因此，目前各种指南上更推荐的是双靶治疗，即针对BRAF和MEK同时抑制的（D+T，达拉非尼+曲美替尼）治疗，使用后的疗效较单用BRAF抑制剂可至少提高1倍。

如果是Ⅱ类突变，对BRAF抑制剂单药疗效不佳，可能更适合联合治疗，虽然其效果较Ⅰ类差，但是较Ⅲ类还是有一定优势。针对Ⅱ，Ⅲ类突变，目前最新研究显示SHP2抑制剂可能具有潜在疗效。尤其是Ⅲ类突变，对单一的SHP2抑制剂就很敏感，与BRAF或MEK抑制剂联用显示出很强的协同作用。另外一些文献提示Ⅲ类突变患者似乎较Ⅰ类更能从含铂治疗、免疫治疗中获益。

来源：中山肿瘤内科

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