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套细胞淋巴瘤诊疗进展

2024-12-05作者：赵梦雅资讯

王蓉-江苏省人民医院 撰稿

摘要

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种。MCL 临床病程多呈侵袭性，迄今为止 MCL 仍为不可治愈淋巴瘤，且有部分 MCL 患者在治疗过程中不可避免地出现治疗耐药和疾病进展，因此对于 MCL 的病理特点及治疗方案都在积极探索中。本文将从 MCL 的病理特征、诊断方法、预后因素以及初治和复发 / 难治患者的治疗等方面进行综述，旨在为临床治疗提供参考。

一、引言

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种特殊类型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，具有独特的临床、病理和分子生物学特征。MCL 常以高度侵袭性以及预后不良为特征，给患者的健康带来严重威胁。随着医学研究的不断深入，对 MCL 的认识和诊疗手段也在不断更新和进步。本文将对 MCL 的诊疗进展进行详细综述。

二、病理特征

2.1 细胞免疫表型

除了 B 细胞免疫标记以外，几乎所有病例都表达 T 细胞相关抗原 CD5。大部分 MCL 患者存在标志性的 IGH/CCNDl 细胞遗传学异常，并由此导致细胞周期蛋白 CyclinD1 的过度表达。典型的 MCL 细胞免疫表型为 CD20、CD5 阳性，98% 患者 Cyclin D1 阳性表达，CD10、Bcl-6 通常为阴性。然而，有些 MCL 中 CD5、CyclinD1 的免疫组织化学标记可为阴性，增加了诊断的难度。

2.2 SOX11 标记物

近年来研究发现转录因子 SOX11 是 SOX 家族成员，可影响 Rb-E2F 信号通路，从而调控 CyclinD1 表达。SOX11 在 CyclinD1 阴性或阳性的 MCL 中均有表达，在成熟淋巴细胞中表达不明显，因而可作为 MCL 更特异的生物标记，有助于对一些特殊类型 MCL 的诊断。

三、诊断方法

3.1 体格检查

对患者进行触诊检查时，若发现全身多处淋巴结肿大，提示可能患有套细胞淋巴瘤。

3.2 影像学检查

腹部 CT 检查：患者进行腹部 CT 检查时，若肝脏、脾等部位存在实质性占位性病变，表示可能存在肝、脾受累的情况。

PET-CT 检查：PET-CT 检查能够明确病变的位置、形态、大小等情况，有助于辅助诊断套细胞淋巴瘤。

3.3 实验室检查

血液检查：患者进行血液检查时，可能会出现白细胞计数正常、淋巴细胞计数升高的情况。部分患者乳酸脱氢酶升高，β2 微球蛋白升高。当累及肝脏时可出现肝功能异常，如腹腔内巨大肿块压迫胆道可引起胆红素升高。

骨髓检查：骨髓涂片检查时，若发现骨髓中存在套细胞淋巴瘤细胞，有助于疾病的诊断。

3.4 病理学检查

对患者的病灶组织进行病理活检，在显微镜下若看到由大小不等、形态单一的淋巴细胞构成的肿瘤组织，核仁不明显、胞质较少，一般可以作出套细胞淋巴瘤的诊断。

3.5 遗传学检查

患者进行遗传学检查时，可能会出现 5％套细胞淋巴瘤 CyclinD1 过度表达、SOX－11 表达和 CCND2 易位的情况，可用于疾病的辅助诊断。

四、预后因素

4.1 国际预后指数相关

国际预后指数（IPI）评分系统在 MCL 中的区分度不佳，在此基础上制定出 MCL 国际预后指数（MIPI）。经调整的 MIPI 系统包括 4 项：白细胞总数、LDH、ECOG、年龄。评分 0～3 分为低危、4～5 分为中危、6～11 分为高危，对 MCL 患者可以有较好的预后判断。

4.2 Ki-67 指数

Ki-67 指数也是 MCL 一个较好的预后指标，Ki-67 高的 MCL 患者预后一般更差，但在不同的文献中对于 Ki-67 指数的界限值定义不同。

4.3 病理类型

从病理特点分析，母细胞性 MCL 的预后更差，因为这类 MCL 通常都伴随有高 p53 基因突变以及高 Ki-67 指数。

4.4 SOX11 相关

Zeng 等研究证实 SOX11 在 MCL 肿瘤血管新生及发展中具有重要作用，针对 MCL 肿瘤细胞的蛋白提取物分析发现 SOX11 阳性的肿瘤细胞中存在 20 个促血管生成因子表达明显升高，提示 SOX11 还有可能和 MCL 预后相关。

4.5 其他分子指标

其他一些分子指标包括 CDKN2A 的缺失和 TP53 基因突变，Myc 的高表达以及 miR-18b 的过表达，都有可能与 MCL 的预后不良相关，需要更多的研究来证实。

五、初治 MCL 患者的治疗

大部分 MCL 患者诊断后需要进行治疗，但也有约 20% MCL 患者表现为类似慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床表现，骨髓白血病状态同时伴有脾大或是低肿瘤负荷且发展缓慢，这部分患者可先行随诊观察，暂时不行全身治疗。对于不同年龄及身体状况的 MCL 患者，初治时治疗选择存在差异。

5.1 年轻且身体状况较好的患者

对于年龄≤65 岁且身体状况较好的患者，需要进行强化疗方案随后进行自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）治疗。CHOP 方案治疗 MCL 的中位总生存期（OS）<3 年，利妥昔单抗联合化疗能提高 MCL 患者治疗有效率。但 R-CHOP 并不是一个最优的诱导方案选择。

近几年有研究发现，年轻患者使用含中高剂量阿糖胞苷（HDAC）的方案如 HyperCVAD/MA 可进一步提高有效率及生存期。一项来自 M.D. 安德森癌症中心的 Ⅱ 期临床试验报道，共入组 97 例 MCL 患者，使用 HyperCVAD/MA 联合利妥昔单抗方案治疗，随访时间 15 年，其中年龄≤65 岁的 65 例患者中位 OS 为 13.4 年。但临床中大部分 MCL 患者都无法耐受 HyperCVAD/MA 方案治疗强度，因此有研究将阿糖胞苷的用法进行调整，使用 CHOP 方案和含有中高剂量阿糖胞苷的方案进行交替，同时联合使用利妥昔单抗，近期疗效也非常令人满意，且优于单纯使用 R-CHOP 的患者。

已有很多研究分析显示，对于 MCL 患者一线治疗后进行 Auto-HSCT 巩固治疗优于常规化疗。在一项回顾性研究中，共 167 例 MCL 患者，年龄≤65 岁，选择 R-HyperCVAD 或 R-CHOP 方案治疗，达到完全缓解（CR）的患者进行 Auto-HSCT，和单纯进行 R-CHOP 方案治疗相比，无进展生存期（PFS）延长，差异具有统计学意义。有研究评估 CHOP 和 DHAP 方案联合利妥昔单抗治疗，随后进行 Auto-HSCT 巩固治疗的疗效，结果显示中位无事件生存时间（EFS）为 83 个月，5 年 OS 为 75%。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科对 98 例 MCL 患者进行回顾性分析，14 例接受 Auto-HSCT 与仅使用 R-CHOP 方案治疗的患者相比，OS 显著延长（75.5 个月 vs.43.6 个月）。这些研究都充分证实 Auto-HSCT 在 MCL 中的作用。

5.2 年老或身体状况较弱的患者

基于骨髓不良反应及其他化疗相关不良反应，这一类患者并不能耐受剂量密集型的化疗或包含中高剂量阿糖胞苷的化疗，并且后继也无法进行 Auto-HSCT 治疗。苯达莫司汀获得越来越多的推荐，一项 Ⅲ 期临床研究共入组 549 例 MCL 和惰性淋巴瘤患者，分为 RB（利妥昔单抗 + 苯达莫司汀）和 R-CHOP 方案治疗组，两组之间的总有效率差异无统计学意义，中位 PFS 两组分别为 69.5 个月和 31.2 个月，RB 组更优，且 RB 组患者较 R-CHOP 相比对化疗耐受性更好。

另外一项研究中，324 例进展期惰性淋巴瘤和 MCL 患者，中位年龄 69 岁，使用 RB 作为一线治疗，总有效率达到 86%。除了苯达莫司汀以外，还有其他联合治疗方案作为一线推荐。一项对比 R-CHOP 和 VR-CAP（硼替唑米 + 利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 多柔比星、醋酸泼尼松）治疗 MCL 患者的大型 Ⅲ 期临床研究中人群为不适合或不考虑 Auto-HSCT 治疗的初治 Ⅱ～Ⅳ 期 MCL 患者，R-CHOP 组和 VR-CAP 组患者中位年龄分别为 66 和 65 岁，两组患者中位 PFS 分别为 14.4 和 24.7 个月，差异具在统计学意义，但两组患者之间的中位 OS 差异无统计学意义。这项研究结果提示对于不适合进行移植的 MCL 患者，也可以考虑选择 VR-CAP 作为一线治疗。

近年来一项研究使用来那度胺联合利妥昔单抗用于初治 MCL 患者（中位年龄 65 岁）12 个周期（28d 重复 1 次），随后使用来那度胺进行维持治疗。中位随访 12 个月，27 例患者（87%）无疾病进展（PD），其中 18 例患者获得 CR，进入维持期。初步评估 30 例患者的总缓解率（ORR）为 77%，其中 CR / 不确定的完全缓解（CRu）为 40%。提示来那度胺为基础的免疫调节治疗对初治老年 MCL 患者具有较好疗效和耐受性。但此项研究入组患者病例数偏少，且经济代价较高，需要更多的试验来进一步证实其价值。

对于这些无法行 Auto-HSCT 的患者，在诱导化疗后可以选择进行利妥昔单抗维持治疗。一项关于老年 MCL 患者的研究显示，使用 R-CHOP 方案或 R-FC 方案治疗后，利妥昔单抗维持治疗可以进一步提高总有效率，改善 OS，前期使用 R-CHOP 方案的患者获益更多。另外一项研究中，行 Auto-HSCT 后的 MCL 入组患者中，一组患者进行利妥昔单抗维持（50 例），另外一组随诊观察（107 例），随访 5 年，结果显示维持治疗组患者不管是 PFS 还是 OS 都明显高于观察组。当然，利妥昔单抗维持治疗在 Auto-HSCT 患者中的作用，还需随机研究进行证实。

六、复发 / 难治 MCL 的治疗

尽管利妥昔单抗、中高剂量阿糖胞苷和 Auto-HSCT 的出现显著提高 MCL 患者的 OS，中位 OS 已延长到 5 年以上。但是仍然有部分患者治疗期间疾病复发或治疗后进展。随着对淋巴瘤的研究深入，除了一些常规选择的挽救化疗方案以外，其他一些新药在复发 / 难治 MCL 的临床应用也越来越多。

6.1 硼替唑米

硼替唑米是一种蛋白酶体抑制剂，主要通过抑制 NF-κB 表达，抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡。多项研究显示硼替唑米单药或联合其他药物治疗复发 / 难治 MCL 具有一定疗效。在一项 Ⅱ 期临床试验中，硼替唑米单药治疗复发 / 难治 MCL 患者，总有效率可达 33%。与传统化疗药物联合应用时，可进一步提高疗效。例如硼替唑米联合地塞米松、阿糖胞苷和顺铂（B-DHAP）方案治疗复发 / 难治 MCL，有效率更高。

6.2 来那度胺

来那度胺是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多种作用机制。来那度胺单药或联合利妥昔单抗等药物在复发 / 难治 MCL 中也显示出一定疗效。有研究报道来那度胺单药治疗复发 / 难治 MCL，总有效率可达 25%～35%。联合利妥昔单抗时，疗效可能进一步提升，且安全性较好。

6.3 其他新药

除了硼替唑米和来那度胺，还有一些其他新药正在探索用于复发 / 难治 MCL 的治疗。如 BTK 抑制剂，通过抑制 B 细胞受体信号通路发挥作用，在临床研究中也显示出对复发 / 难治 MCL 有一定的治疗潜力。此外，一些新型抗体药物偶联物（ADC）等也在研发和临床试验阶段，为复发 / 难治 MCL 患者带来新的希望。

七、总结与展望

套细胞淋巴瘤作为一种具有独特特征的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，其诊疗在近年来取得了显著进展。从病理诊断上，新的生物标记物如 SOX11 的发现有助于更准确地诊断疾病。在预后评估方面，MIPI 等评分系统以及多种分子指标的研究为判断患者预后提供了更精准的依据。在治疗上，针对不同年龄和身体状况的初治患者有了更合理的分层治疗方案，复发 / 难治患者也有了更多新药选择。然而，MCL 目前仍难以完全治愈，未来还需要进一步深入研究其发病机制，开发更多高效、低毒的治疗药物和方案，如探索更多靶向治疗药物、优化免疫治疗策略等，以进一步提高 MCL 患者的生存率和生活质量。

参考文献

[1]何艳,黄冠,朱正,等.表现为多发性淋巴瘤性息肉病的套细胞淋巴瘤临床病理观察[J].诊断病理学杂志,2021,28(03):232-234+236.

[2]梁锦辉,黄河浪,李莉,等.以颈部肿块为首发症状的套细胞淋巴瘤的临床分析[J].中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志,2020,28(06):454-457.DOI:10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2020.06.013.

[3]套细胞淋巴瘤的临床特点、诊断与治疗[J].中国医学创新,2019,16(22):6.

[4]梁韶文.套细胞淋巴瘤临床病理特征与预后相关因素分析[D].广西医科大学,2018.

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套细胞淋巴瘤诊疗进展

摘要

一、引言

二、病理特征

2.1 细胞免疫表型

2.2 SOX11 标记物

三、诊断方法

3.1 体格检查

3.2 影像学检查

3.3 实验室检查

3.4 病理学检查

3.5 遗传学检查

四、预后因素

4.1 国际预后指数相关

4.2 Ki-67 指数

4.3 病理类型

4.4 SOX11 相关

4.5 其他分子指标

五、初治 MCL 患者的治疗

5.1 年轻且身体状况较好的患者

5.2 年老或身体状况较弱的患者

六、复发 / 难治 MCL 的治疗

6.1 硼替唑米

6.2 来那度胺

6.3 其他新药

七、总结与展望

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