乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，严重威胁女性身心健康。2018年英联邦统计数据显示，乳腺癌发病率已上升至女性恶性肿瘤首位。据国际癌症研究机构（IARC）统计，中国年龄＜40岁的乳腺癌患者比例远高于欧美，而由于综合治疗和精准治疗手段的介入，乳腺癌死亡率下降为9.9/10万。近年来，随着国家“开放二胎”生育政策的实施，越来越多的乳腺癌患者有了生育要求。生育要求增多与生育数量低水平成为新时代乳腺癌治疗全程管理面临的新挑战，也成为诸多学者的关注焦点。笔者在此就乳腺癌患者生育安全性及生育保存相关常见问题进行阐述及归纳。   

1.综合治疗手段对生育能力的影响

       乳腺癌综合治疗可能引起卵巢早衰及生育问题，导致部分患者治疗后生育能力下降。其中，化疗药物与卵巢早衰和生育性损伤相关性最大，且与患者年龄、药物种类、剂量及疗程等因素密切相关。临床大多认为，化疗导致卵巢早衰风险随年龄增长而增加，烷化剂（以环磷酰胺为代表）对卵巢毒性作用最大，致卵巢早衰概率最高，紫杉类药物对生育功能的影响目前尚有争议。显然，化疗药物剂量越大，疗程越长，卵巢早衰风险越大。

       除化疗外，放疗也会导致生育能力下降。研究表明，盆腔接受放射剂量达20 Gy以上时，可能导致卵巢早衰。乳腺癌的放疗标准剂量一般为50 Gy，仅有2.1 cGy～7.6 cGy的剂量通过体内散射至盆腔，远少于能引起卵巢早衰或者子宫损害的辐射量，虽然不至于引起卵巢早衰，但放疗期间仍应避免怀孕及获取卵母细胞。

       绝大多数年轻乳腺癌患者接受内分泌治疗前已接受化疗，这导致他莫昔芬对卵巢的作用难以评估。目前多认为，靶向治疗药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、阿瓦斯汀等不会对卵巢功能造成影响。

2.辅助生殖手段对生育能力的保护

       鉴于以上治疗方式对乳腺癌患者生育性的影响，该类患者较普通人更多选择辅助生殖手段生育，包括卵子冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素（GnRH）保护（B4版表2）。其中运用最广泛、技术最成熟，成功率最高的技术是胚胎冷冻，该技术通过超刺激排卵获得成熟卵母细胞进行体外受精，然后将胚胎冷冻保存，在需要时解冻、胚胎移植从而完成生育。由于超刺激排卵环节可能会加速HR阳性肿瘤生长、复发或转移，该技术也受到了专家质疑。有研究发现，使用芳香化酶抑制剂（来曲唑）联合GnRH类似物（GnRHa）促排不但能达到相同的促排效果，还能获得较常规促排更高的 5年无肿瘤复发率。此外，胚胎冷冻保存技术对患者妊娠率的影响，同样是乳腺癌生育过程中的临床讨论焦点。2015年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上发表的回顾性研究显示，乳腺癌患者使用冻胚辅助生殖技术活产率（45%）和美国不孕症女性平均活产率（38%）无统计学差异，因此认为冻胚技术在乳腺癌患者中切实可行。同时，年轻乳腺癌患者中有10%左右的遗传易感BRCA1/2基因突变率，其传递给后代概率为50%，这使乳腺癌及卵巢癌风险呈现家族聚集性及延续性，而使用辅助生殖及产前诊断技术可以使该类患者额外获益。

     GnRH保护是另一个备受争议的话题。欧洲圣加仑（St.Gallen）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南并未将GnRH保护作为卵巢功能保护的推荐，并认为GnRHa类药物对卵巢功能保护作用不完全或机制不明朗。而美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及ESOM指南则根据POEM前瞻性、多中心病例对照研究结果推荐GnRHa用于HR阴性乳腺癌患者，较为激进的ESO-ESMO年轻女性乳腺癌国际共识（BCY）指南和意大利肿瘤学协会（AIOM）指南则认为，无论HR状态均可推荐使用GnRHa类药物进行卵巢功能保护。2017年一项针对绝经期早期乳腺癌患者的研究探讨了化疗期间GnRHa类药物对卵巢功能的保护效果。该研究对5项前瞻性随机对照研究的分析显示，GnRHa可显著减少任何HR状态的卵巢早衰率和闭经率，同时提高妊娠率，且对患者生存无影响。

作者 | 黄隽 王守满 肖志（中南大学湘雅医院乳腺科）