中国医学论坛报记者刘茜发自德国柏林

德国柏林当地时间10月3日下午，PIONEER研究专题研讨会召开。PIONEER是一个系列研究，主要通过随机对照研究的方法，评价口服索马鲁肽的有效性和安全性。同时通过与其他已上市药物的比较，了解其相对于已有降糖药物的有效性和安全性。本报记者在EASD会场采访了北京大学人民医院纪立农教授，请纪教授为我们介绍本次专题研讨会的主要讨论内容及口服GLP-1受体激动剂索马鲁肽的临床应用前景。 

从口服制剂到PIONEER研究计划

本次EASD年会的专题研讨会上，研究团队首先介绍了该药物研发的关键技术，即如何克服口服多肽类药物被胃肠道酶破坏而无法发挥药效的问题。口服索马鲁肽是第一个通过口服的方法来导入到体内的一种多肽类药物，以往的多肽类药物，包括胰岛素等，在胃肠道都会被酶破坏而无法吸收入血。而口服索马鲁肽利用大分子促吸收剂SNAC[8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠]解决了这一问题，SNAC能够与大分子通过以弱的分子间相互作用相互结合，大分子药物被多个SNAC分子“包裹”，外部极性小、内部极性大，形成脂质体结构，膜通透性具有一定程度的提高，能够递送大分子。过程中，不影响大分子的高级结构，不影响药物释放，不影响胃肠黏膜结构。纪教授指出，口服索马鲁肽通过应用SNAC技术，在不影响胃肠黏膜结构的前提下，透过胃黏膜并吸收入血，在体内发挥作用，这是制药技术上的一个突破。口服索马鲁肽相关药代动力学研究表明，其在体内的药物浓度和发挥作用时间与注射用索马鲁肽一致。

纪教授谈到，此前，研究团队报道了PIONEER研究的II期临床试验结果，主要是通过不同的剂量和安慰剂对照试验，选择能够推向临床、有效且安全的剂量范围。研究结果显示，与安慰剂相比，每天一次口服索马鲁肽的降糖疗效呈现剂量依赖效应，且无血糖风险；口服索马鲁肽的体重降低效果呈现剂量依赖效应；与皮下注射索马鲁肽周制剂相比，口服索马鲁肽的安全性和耐受性符合GLP-1受体激动剂的基本药理特征，没有意外的安全性事件发生。其中，3、7、14 mg这3种剂量具有最优的效果-风险比，因而该3种剂量的药物被用于接下来进行的PIONEER 1研究中。

PIONEER 1：口服索马鲁肽具有较强的降糖及体重控制效果

PIONEER 1研究是为期26周、随机、双盲、安慰剂对照研究，在2型糖尿病成人中比较了3种剂量口服索马鲁肽相对于安慰剂的疗效和安全性。患者以1:1:1:1比例随机分配至索马鲁肽3 mg、7 mg、14 mg或安慰剂组。主要终点是治疗第26周糖化血红蛋白（HbA_1c）相对基线变化，次要终点HbA_1c＜7%达标率及体重变化。结果显示，与安慰剂相比，3种剂量的索马鲁肽均显著降低了HbA1c（p＜0.001＝，3 mg、7 mg、14 mg剂量组HbA1c相对基线（8.0%）分别下降0.8%、1.3%、1.5%，安慰剂组下降0.1%。HbA1c＜7%达标率方面，3种剂量治疗组分别为59%、72%、80%，安慰剂组为34%。纪教授表示，14 mg索马鲁肽组HbA1c＜7%达标率达到80%，这是在任何其他药物的临床试验中基本上没有观察到的。

在体重降低方面，与安慰剂相比，14 mg剂量索马鲁肽显著降低了体重（p＜0.001），但3mg和7mg剂量在体重降低方面未达到统计学显著差异。体重降低≥5%的患者比例在3种剂量治疗组分别为21%、29%、44%，安慰剂组为16%。

安全性方面，总体而言，3种剂量治疗组不良事件发生率为58%、53%、57%，安慰剂组为56%。不良事件导致的治疗中断率为2%~7%，安慰剂组为2%。

PIONEER系列研究进展

本次EASD研讨会上，研究小组还介绍了PIONEER研究的系列研究进展：PIONEER 2、3、4、7研究在接受口服降糖药治疗的人群中分别比较了口服索马鲁肽与SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂等的疗效与安全性；PIONEER 8则在应用胰岛素的人群中比较了胰岛素加口服索马鲁肽与安慰剂的疗效与安全性；PIONEER 5、6是在肾功能不全等特殊人群中进行的研究。部分研究已经得出结果，例如口服索马鲁肽的降糖效果优于DPP-4抑制剂西格列汀、SGLT-2抑制剂恩格列净，且在体重控制方面也优于恩格列净；口服索马鲁肽的降糖效果及对体重的控制效果均优于注射用GLP-1受体激动剂利拉鲁肽。

纪教授表示，口服索马鲁肽是糖尿病药物药物研发史上第一个通过口服发挥降糖作用的多肽类药物。通过本次EASD年会PIONEER研究的专题研讨会发表的临床研究数据可以了解到，该药确实是一种很强的降糖药物，其降糖效果优于目前已在临床上使用的所有降糖药物，同时其在体重控制方面的表现也较为优异。因此，该药今后或将不仅是一个降糖药物，还有可能成为一种减肥药物，甚至是通过控制体重来减少脂肪肝的药物。该药物有可能成为替代当前注射用GLP-1受体激动剂的新一代GLP-1受体激动剂。

然而，纪教授强调，目前该药的长期安全性还有待于大型的研究进一步验证，例如CVOT研究。此外，该药需要每天服用一次，且需在进餐之前半小时服用，这可能影响患者的依从性，也需要在临床实践中进一步验证。我们期待着该药物更多的研究结果发表，特别是长期安全性的结果发表。

（扈妍 整理）