01有关ODYSSEY

继FOURIER研究之后，第二个关于PCSK9抑制剂的ODYSSEY研究结果在2018ACC大会上发表。

该研究纳入了57个国家近18,924名患者，这些患者处于ACS后4周到1年之间，使用了极量或最大耐受量的他汀以及ACS优化药物治疗，随机分为2组，实验组每2周给予Alirocumab75mg，若LDL-C未降至25-50mg/dl之间，可能会以盲法的形式逐渐增加至2周150mg。实验组也有7.7%的患者因为连续两次LDL-C<15mg/dl而被调整至对照组（使用安慰剂）。两组患者平均年龄均为58岁，LDL-C中位数为87mg/dl，非LDL-C中位数为115mg/dl。在平均2.8年的随访中，共1,955例患者出现主要终点事件，726例患者死亡。从LDL-C降幅来看，对照组随访4，12和48个月对应的LDL-C水平为93.3，96.4和101.4mg/dl，而实验组分别为37.6，42.3和53.3mg/dl，对应的LDL-C降幅分别为62.7%，61.0%和54.7%，研究主席把LDL-C降幅随着时间的下降归结于alirocumab的剂量下调和药物终止。从主要终点看，实验组有更低的非致命心梗（6.6% vs 7.6%；HR 0.86，95%CI 0.77-0.96）、更低的缺血性卒中（1.2% vs 1.6%；HR 0.73，95%CI 0.57-0.93）以及更低的不稳定心绞痛发作（0.4% vs 0.6%；HR 0.61，95%CI 0.41-0.92）。实验组的总体MACE为9.5%，而对照组为11.1%[(HR 0.85；95%CI 0.78-0.93) log rank P=0.0003]。实验组的全因死亡为3.5%，对照组为4.1%，相对风险降低15%（HR 0.85，95%CI0.3-0.98，分层检验后的P= 0.026），但两组无论在心血管死亡以及冠心病死亡上均无显著差异。

从事后分析来看，根据LDL-C水平进行危险分层后，使用alirocumab获益最大的是基线LDL-C>100mg/dl的患者，在这组患者中，实验组可以使心血管事件下降24%（绝对风险降低3.4%），全因死亡下降29%（绝对风险降低1.7%）。

02十点看法

John Mandrola教授评论：关于ODYSSEY，我的最初十点想法。

1、真正的大型全球性研究。接近19,000例患者来自57个国家的1315个中心，平均随访事件为34个月，比FOURIER研究长8个月。

2、ODYSSEY纳入了ACS患者，平均年龄58岁，25%为女性，而FOURIER研究主要纳入了稳定型冠心病患者，相比起来，ODYSSEY研究的患者危险分层要更高。

3、该研究中患者的LDL-C水平超过90%大于70mg/dl，而且几乎同样的比例使用强化剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀进行治疗。在研究中，会逐渐调整药物剂量，使LDL-C<50mg/dl。

4、关于统计：在该研究设计中，次要终点会根据分层检验的模式来进行统计分析，也就是说会先分析冠心病和心血管事件，然后再分析全因死亡。

5、Alirocumab较对照组降低LDL-C水平约50%，这个降幅对应了1.5%的绝对MACE降低（9.5% vs 11.1%，15%的相对风险降低）。和FOURIER研究类似，非致死性事件（包括心肌梗死、缺血性卒中和不稳定心绞痛）贡献了MACE降低的主要部分。Alirocumab并不能降低最“硬”的终点：冠心病相关死亡。

6、从次要终点来看，Alirocumab降低全因死亡0.6%，P值也达到了0.026，问题是，Alirocumab并不能降低心血管死亡以及冠心病死亡。既然都无法降低，那么其降低全因死亡就无从说起，因此这个P是有名无实的。

7、在接近3年的随访中，药物的安全性得到了检验，结合两个研究，我们至少可以说在3年内，PCSK9抑制剂是安全的。

8、关于该研究的亚组分析进行了非常热烈的讨论。根据基线LDL-C水平，分为<80mg/dl、80-100mg/dl和≥100mg/dl三组，在前两组，Alirocumab并不能降低主要终点和全因死亡，但显著降低第三组患者的主要终点和全因死亡。在第三组患者，Alirocumab可以降低主要终点3.4%，全因死亡1.7%，但检验交互作用P值为0.09，没有统计学意义。来自宾州州立大学的Andrew Foyer博士指出，如果只分为<100mg/dl和≥100mg/dl两组，则交互作用P值就有意义了。他认为这才是真正的交互作用，也代表该药物治疗效应的异质性。

9、我和两个专家交流，他们对于研究结果有不同的看法（1）Sanjay Kaul博士认为他并没有被0.6%的死亡率下降所打动。他认为这个程度的差异缺乏力度，而缺少冠心病死亡和心血管死亡的差异，也为结果打了折扣。他还指出，对分层检验来说，如果下位的检验出现了统计学差异，而上位的检验没有出现统计学差异，这就是一个仍需考察的结论。的确，主要研究者Steg教授在进行研究结果陈述时用的原话是“提示全因死亡率下降”（非确定语气）。（2）Darrel Francis教授则对结果更加乐观，他认为15%的主要终点下降可能低估了PCSK9抑制剂的作用，他认为ODYSSEY研究提示PCSK9抑制剂可以带来“惊人的心血管事件减少和全因死亡率下降，而且这些减少在较短的时间内即开始显现，如果长时间使用该药，可能带来更大的获益……我现在非常坚定，LDL-C就是坏胆固醇”。

10、花费是不得不考虑的问题：Kaul给我算了一笔账，随访2.8年时间，1.6%的主要终点绝对值下降，意味着2.8年需要治疗64个人，才能带来1个获益（NNT=64），按照目前14,500美元1年的费用，他得出需要260万美元才能预防1例事件发生。如果在LDL-C≥100mg/dl的亚组，可能花费会少一些，NNT是29，预防1例事件发生需要花费118万美元，即使赛诺菲公司有意让药物降价50%，仍需要花费59万美元才能预防1例事件发生。

结论：总体来说，通过降价来使得ODYSSEY研究的结论更有说服力，我觉得有点奇怪。而且即使让药物降价，PCSK9抑制剂依然十分昂贵，特别是考虑到需要长时间的应用才能得到获益。亚组分析的结论更是使得该类药物的推广应用受到限制，因为只有强化他汀治疗仍大于100mg/dl的人群能得到更多获益，这部分人群还是非常少的。这似乎和以前的情境有点类似，我们进行了两个很大规模的临床研究，来证明ASCVD患者的LDL-C应该降至100mg/dl以下，但是大部分情况下，使用他汀就可以达到这样的效果。

文章及链接：American College of Cardiology (ACC) 2018 AnnualScientific Session: Presentation 401-08. Presented March 10, 2018.

作者：马上的跳蚤

来源：心血管笔记