研究简介

新一代抗HER2 ADC的最佳适用人群仍具挑战。研究者开展了一项预设的转化研究，通过DNA和RNA测序、数字病理学及空间组学技术，在Ⅱ期新辅助FASCINATE-N研究中分析了接受SHR-A1811治疗的HER2阳性乳腺癌患者，以识别疗效生物标志物。研究发现在激素受体（HR）阴性亚组中，较高的免疫细胞（尤其是细胞毒性T细胞）比例和浸润程度与更好的治疗效果相关；而在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的聚集分布（而非均匀分布）与较低的反应率及HER2管腔样（HER2-LUM）亚型（该亚型更接近HR+/HER2-乳腺癌）存在关联。此外，研究者还开发了一种基于临床病理特征和病理图像的临床实用预测模型，可预测患者对SHR-A1811及其他新型ADC类药物的新辅助治疗反应。

编委之声

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据分子特征可以细分为多种亚型。其中，HER2阳性乳腺癌是一类以HER2基因扩增和过表达为特征的分子亚型，约占所有乳腺癌的15%~20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点。邵志敏教授表示，HER2是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，同时也是肿瘤靶向治疗的重要靶点。随着靶向治疗药物的突破性进展，HER2阳性乳腺癌已成为实体瘤靶向治疗研究的典范。

近年来，ADC类药物发展迅速，以德曲妥珠单抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）为代表的新一代抗HER2 ADC类药物正在重塑乳腺癌的临床用药格局。邵志敏教授解释说，ADC类药物由单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成。相较于传统化疗“大范围轰炸”的方式，ADC治疗就像是给“化疗子弹”（细胞毒性药物）加装了自动导航的“魔法”（单克隆抗体），将治疗药物精准传递至肿瘤组织内部，在实现精准杀灭肿瘤的同时，减少对正常器官和组织的损伤。

现有研究表明，不同患者对新一代抗HER2 ADC的敏感性存在显著差异，其内在机制涉及复杂的肿瘤异质性和肿瘤微环境特征。然而，临床上对这类新型药物敏感性标志物和耐药机制仍缺乏系统认识，也缺乏能够预测其疗效的实用工具来指导患者的精准用药，相关研究仍处于“空白”状态。

目前，乳腺癌的治疗效果已经取得显著飞跃，在复旦大学附属肿瘤医院，乳腺癌患者的5年总体生存率已经达到93.6%，齐肩甚至超过国际发达国家水平。然而，仍有部分乳腺癌会出现耐药和复发转移，且一旦复发转移，后续治疗往往疗效不佳，HER2阳性乳腺癌就占其中相当一部分。

为突破乳腺癌的治疗瓶颈，邵志敏教授领衔团队开展了一系列临床研究。FASCINATE-N是一项复旦大学附属肿瘤医院发起的Ⅱ期乳腺癌新辅助治疗平台型临床研究。其中的HER2阳性乳腺癌治疗臂对比了各种新型抗HER2治疗方案与目前标准“双靶”治疗方案的有效性与安全性。前期研究结果显示，国产新一代ADC类药物SHR-A1811单药方案的病理学完全缓解（pCR）率达到63%，与标准四药化疗联合“双靶”方案疗效相当，且安全性总体可控，有望在未来成为抗HER2靶向治疗的“新基石”。为了在未来更好地使用这种药物，让更多患者获益，邵志敏教授带领团队进一步开展了转化研究，以加深对这一药物的了解，明确其敏感人群和作用机制。

基于新一代ADC类药物的药理作用特点（与微环境免疫细胞互作、旁观者效应等），研究者借助AI技术，解析了肿瘤的空间结构；基于治疗前穿刺组织的苏木精&伊红（H&E）染色图像识别了肿瘤、间质、免疫三类细胞，提取了细胞的空间位置信息和拓扑学特征；基于HER2免疫组化染色图像识别了不同HER2染色强度的肿瘤细胞，并提取了空间位置信息和拓扑学特征；此外还利用空间组学技术，获取了数百万个细胞的亚群分类信息及空间位置。

研究结果显示，肿瘤空间特征在SHR-A1811这一“魔法子弹”的治疗中有着重要的意义，并且在不同HR亚组中存在显著差异。在HR阴性亚组中，免疫微环境的空间特征与疗效显著相关。在疗效较好的患者中，基线穿刺样本中的免疫细胞更加富集，且免疫细胞与肿瘤细胞的距离更短，H&E图像上表现为免疫细胞向肿瘤细胞巢的浸润更加显著。空间组学数据显示，各种浸润的免疫细胞中，细胞毒性T细胞与疗效的关系最为密切；而在疗效不佳的患者中，不仅免疫细胞的浸润程度更低，细胞毒性T细胞与肿瘤细胞间的程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体-配体2（PD-L2）互作也更加显著。

在HR阳性亚组中，HER2强阳性肿瘤细胞的空间分布与疗效的关系更为密切。研究人员发现，在疗效较好的患者的肿瘤中，HER2强阳性细胞的聚集程度更低，空间分布更加均匀；而疗效不佳的患者的肿瘤中，HER2强阳性细胞聚集程度更高，形成大片、成簇的肿瘤细胞巢。空间组学数据进一步的分析发现这种成簇分布的空间特征，与肿瘤细胞中调高的腔面样分子特征相关。

值得一提的是，研究团队发现上述肿瘤空间特征与传统双靶治疗的疗效无关，提示这些特征是新一代抗HER2 ADC类药物所特有的。

为更好将上述发现应用于指导药物治疗，研究团队进一步整合了患者的临床病理特征、H&E染色数字病理图像和HER2免疫组化染色数字病理图像，并应用人工智能方法提取和筛选关键变量，建立了能够预测新一代ADC类药物SHR-A1811疗效的实用模型。其在训练集和验证集中的曲线下面积（AUC）分别达到0.95和0.86，证明了模型的良好性能，并有望在临床中并推广应用。

复旦大学附属肿瘤医院 邵志敏 审阅

中国医学论坛报社 黄琳琳 整理

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