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从 ASCO 循证研究数据看——晚期乳腺癌内分泌+时代的治疗策略

2018-07-28作者：医学论坛报李洁资讯

乳腺癌

对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者来讲，氟维司群是一线内分泌治疗药物。而 CDK4/6 抑制剂是与内分泌治疗联合应用的新型靶向治疗药物，既往研究已经证实其与内分泌治疗的疗效与安全性。2018 年 6 月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会当中，公布了多项氟维司群内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂的研究，为更多的临床实践问题提供了答案。现邀请天津市肿瘤医院张瑾教授与山东省肿瘤医院王永胜教授分别介绍该领域的重磅研究，并邀请复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对研究加以深入点评，以期为晚期乳腺癌患者的临床实践带来新方向。

MONALEESA-3 研究:为晚期乳腺癌内分泌治疗带来新选择

天津市肿瘤医院张瑾

MONALEESA-3 研究纳入726例激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，按2‥1比例随机分配至治疗组（ribociclib 600mg/天，治疗3周休1周联合氟维司群500mg）或对照组（氟维司群500mg）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）及安全性等。

结果显示，中位随访20.4个月，与对照组相比，治疗组患者的中位PFS显著延长[图1，20.5个月对12.8个月，风险比（HR） =0.593， P= 0.00000041]。即氟维司群联合ribociclib可降低41%的疾病进展风险。对于治疗线数进行亚组分析显示（图2-图3），未经治疗患者一线接受氟维司群联合ribociclib，中位PFS得到显著提高[分别为未达到（NR）和18.3个月，HR=0.577]，同样在二线以上患者中氟维司群联合ribociclib也能够带来PFS获益（14.6个月对9.1个月，HR=0.565）。

upfile

在所有患者中，联合ribociclib 显著提高ORR（32.4%对21.5% ，P=0.000912）和 CBR（70.2%对 62.8%，P=0.020）；而在具有临床可测量病灶的患者中，联合 ribociclib 同样显著提高ORR（41%对29% ，P=0.003）和 CBR（69% 对 60% ，P=0.015）。OS数据仍需进一步随访予以明确。

中性粒细胞减少是最常见的血液系统不良事件（AE，69.6%对 2.1%）。非血液系统 AE主要包括恶心与疲劳。两组因AE减量或中断治疗的发生率分别为 33.1%/68.5%对3.3%/18.7%。

研究证实氟维司群联合ribociclib显著延长患者PFS，安全性可控并且未发生新的AE。为绝经后激素受体阳性患者、HER2阴性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

MONARCH-2研究:氟维司群+ abemaciclib方案获益明确

山东省肿瘤医院王永胜

Abemaciclib是一种选择性CDK4/6抑制剂，MONARCH系列临床试验证实abemaciclib无论单独使用还是联合内分泌治疗，在激素受体阳性、HER2阴性及既往接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌中均是有效的，目前已经获批用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。

MONARCH-2研究是针对内分泌治疗进展后激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的一项III期、双盲、随机对照研究，共纳入669例患者，其中绝经前或围绝经期[接受促性腺激素释放激素（GnRH）抑制剂治疗]114例；绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者555例，随机2：1 分配至接受氟维司群（500 mg）联合abemaciclib（150 mg，每日两次）或氟维司群（500 mg)）联合安慰剂。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、CBR、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间、安全性和耐受性。

结果显示，与内分泌治疗相比，氟维司群联合abemaciclib可以显著延长PFS（16.4 个月对 9.3 个月，HR=0.553，P＜0.0000001）、提高ORR（48.1%对21.3%；P＜0.001）。本次ASCO公布了未绝经及围绝经期患者亚组的结果，为绝经前患者应用氟维司群联合 CDK4/6抑制剂提供了医学证据。在114 例未绝经及围绝经期乳腺癌患者（均接受 GnRH-a治疗）中，治疗组中位PFS尚未达到，安慰剂组中位 PFS为10.5个月（图4，HR=0.446，P=0.002）。同时，观察到治疗组ORR达60.8%，而安慰剂组为28.6%。

腹泻、中性粒细胞减少以及白细胞减少为最常见AE，在治疗组和安慰剂组的发生率分别为 87.3%对23.8%、59.2%对 7.1%以及43.7%对4.8%。

高度点评·晚期乳腺癌内分泌+时代来临，优化联合治疗再思考

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏

邵志敏教授

随着氟维司群应用于晚期乳腺癌一线治疗，开启了乳腺癌内分泌治疗新时代，对于如何进一步提高患者生存、优化治疗策略一直是临床学者关注的话题。自 CDK4/6 抑制剂面世以来，这类药物与氟维司群等内分泌联合治疗为晚期乳腺癌带来了新的方向，相关临床研究不断得以展开。其中需要不断探索联合治疗优势人群、优化氟维司群等内分泌治疗与 CDK4/6 抑制剂的联合方案。既往公布的 MONALEESA-2 研究和MONALEESA-7 研究已经证实，对于既往内分泌治疗失败的激素受体阳性晚期乳腺癌患者疗效明确。本次 ASCO 公布的 MONALEESA-3 研究首次证实了氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂于新发晚期乳腺癌和新辅助/辅助内分泌治疗 12 个月以上复发的乳腺癌患者中的疗效及安全性，证实氟维司群联合 ribociclib 能够显著延长 PFS 且疗效获益同见于各个亚组，同时联合治疗的安全性可控。奠定了氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的地位，为绝经后激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

总的来讲，氟维司群当前已被证实是治疗晚期乳腺癌最有效的内分泌单药。而随着 CDK4/6 抑制剂药物的研发与临床研究的开展，这类药物用于氟维司群联合治疗将进一步提高内分泌治疗的疗效，同时也一定程度地证实氟维司群或许是与 CDK4/6 抑制剂联合的最佳一线内分泌治疗方案。期待后续开展更多临床研究，对以上研究给予验证，并为今后临床实践中使用氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂提供更多的经验与证据，进一步为延长晚期乳腺癌患者生存贡献力量!

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