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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 张怡然
颅内动脉瘤的表型多样且异质，对其出血风险的预测评估往往非常困难，目前尚无研究建立这种疾病的临床风险模型。去年，荷兰Mark Bakker博士团队公布了他们针对颅内动脉瘤和蛛网膜下出血进行的目前为止最大的GWAS（全基因组关联分析）研究。该研究发现了17个可能相关的基因位点，共能解释大于50%的颅内动脉瘤的遗传机制。但究竟这些遗传风险与动脉瘤特征或者出血风险有着怎样的相关性还无从得知。
在今年2021 ESOC上，Mark Bakker博士团队为这一领域再添力作，利用遗传风险评分(GRS, Genetic Risk Score)分析首度展示了遗传风险评分在颅内动脉瘤出血风险预测中的潜在价值。
基于前期GWAS数据分析得到的基因位点，Mark Bakker团队利用UK Biobank的基因数据及临床特征建立起颅内动脉瘤的遗传风险分数metaGRS。作者接下来在两个队列中分别验证metaGRS的风险预测能力和与动脉瘤表型的相关性。
研究的第一部分，作者在HUNT队列中验证metaGRS预测颅内动脉瘤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血的能力。HUNT队列中有828例颅内动脉瘤患者，其中318例破裂出血，对照组68568例。结果显示，当单纯临床特征（女性、吸烟与否、收缩压）结合metaGRS后，预测发生动脉瘤性蛛网膜下腔出血的颅的年龄的能力显著提高（C-index >0.65）。这种预测能力的提高在女性人群中尤为明显。
第二部分作者在具有详细动脉瘤表型特征的最大的队列(n=5560)中探究metaGRS与动脉瘤特征（动脉瘤破裂年龄、动脉瘤数目、大小、载体动脉位置等）的关系。结果表明较高遗传风险评分的人群动脉瘤破裂年龄较中等遗传风险的患者更早（P<0.001），meta GRS前1%的患者较评分中位患者，颅内动脉破裂的年龄提前3.83年。载体动脉在颈内动脉的患者较其他位置载体动脉的患者具有更低的metaGRS（P=0.004）。而颅内多发动脉瘤较单发动脉瘤的患者具有更高的metaGRS（P=0.01），尽管这一差异在矫正吸烟和高血压后消失。研究未能发现metaGRS与破裂时动脉瘤的尺寸、家族史的相关性。
该项研究表明遗传风险评分和颅内动脉瘤的发生、破裂以及动脉瘤的特征具有紧密联系。metaGRS评分能在临床危险因素的基础上，更加可靠预测颅内动脉瘤的发生和破裂，特别是在女性人群中。较低的遗传风险评分与载体动脉位于颈内动脉、更晚的破裂年龄相关。本研究首次整合多个动脉瘤基因，探究遗传风险与动脉瘤特征的关系，这些结果将有助于进一步动脉瘤发病机制的探寻，同时具有重要临床意义，有望借助基因工具早期筛查出高风险人群及时干预。
参考文献：
Bakker MK, van der Spek RAA, van Rheenen W, et al. Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors. Nat Genet. 2020 Dec;52(12):1303-1313.
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