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苏州大学附属第二医院 靳勇 翻译
《美国肝病学会（AASLD）关于肝癌临床试验设计和终点的专家共识》的内容，对于肿瘤医生设计肝癌临床试验以及读懂肝癌临床试验的结果都起到很大的帮助作用。
本期开始，小编将用9期内容，介绍此项共识内容，此篇为第五部分。
回顾请点击：【9天读综述】AASLD肝细胞癌的临床试验设计和终点专家共识（一）
【9天读综述】AASLD肝细胞癌的临床试验设计和终点专家共识（二）
RECIST标准是评价肿瘤缓解的标准影像学方法。最初的RECIST小组承认，对于具有独特复杂性的肿瘤和评估非细胞毒性药物可能需要进行修正。这两个问题与肝细胞癌（HCC）高度相关：
（a）HCC与潜在慢性肝病的相关性使影像学评估复杂化，因为慢性肝病的肝硬化和肝外表现的病理和血流动力学改变可能与肿瘤进展相似；
(b）肝癌的非手术治疗，包括局部和全身治疗，在不引起肿瘤大面积缩小的情况下提高了生存率，挫败了使用标准RECIST指标捕捉肿瘤缓解的尝试。
2010年，针对HCC提出了改良的RECIST（mRECIST）标准，通过对淋巴结、腹水、门静脉血栓形成和新发现的肝结节进行评估的具体修正，解决了与肝硬化相关的混杂因素（表5）。提出这些建议主要是为了防止疾病进展的“阴暗面”。
此外，通过在肝内HCC病变的测量中引入“存活肿瘤”的概念，解决了肿瘤没有实质性缩小的问题，使治疗诱导的肿瘤内坏死在肿瘤总直径没有显著变化的情况下分类成为客观缓解。
表5.HCC标准RECIST 1.1和mRECIST评估的基本概念和要点
评 估 | RECIST 1.1 | mRECIST | |
基线评估 | 靶病灶 | ● 确定最多2个肝内肿瘤病灶≥ 1 cm，适用于准确和重复评估；测量其最长存活肿瘤直径。 ● 确定肝外肿瘤病变≥ 最长直径为1 cm，适合进行准确和重复的评估；测量肿瘤的最长总直径。 ● 当选择淋巴结作为肝外靶点时，必须测量短轴，并对其进行测量，且≥ 1.5cm。 ● 总的来说，每个器官最多包括2个靶病变，总共包括5个靶病变。 | ● 确定最多2个肝内肿瘤病灶≥ 1cm，显示典型的瘤内动脉强化，适合于准确和重复的评估；测量其最长存活肿瘤直径。 ● 确定肝外肿瘤病变（以及无典型肝内病变的患者中不典型强化的肝内病变），最长直径≥1 cm，适合进行准确和重复的评估；测量肿瘤的最长总直径。 ● 当选择淋巴结作为肝外靶病变时，必须测量短轴：除肝门淋巴结外≥ 2 cm外，所有淋巴结必须≥1.5 cm。 ● 总的来说，每个器官最多包括2个靶病变，总共包括5个靶病变。 |
非靶病灶 | ● 在基线检查时未被选为靶病变的肿瘤病变或病变部位应记录为非靶病变。 | ● 在基线检查时未被选为靶病变的肿瘤病变或病变部位应记录为非靶病变。 ● 恶性门静脉癌栓形成应视为非靶点病变。 ● 腹水和胸腔积液不应被视为肿瘤病变，除非与明确的肿瘤性腹膜或胸膜结节有关。 | |
基线后评估 | 靶病灶 | ● 测量肝内和非结节性肝外靶病变的最大肿瘤总直径，以及结节性靶病变的短轴直径。 | ● 测量典型肝内靶病变的最长存活肿瘤直径，不包括任何主要的坏死区域。 ● 注意区分肿瘤坏死区和局部血流动力学改变引起的动脉灌注减少区。从高血供到低血供的改变并不代表肿瘤坏死。只有肿瘤或肿瘤区域显示完全没有对比剂增强可以被认为是代表坏死组织。 ● 测量不典型肝内靶病变和非结节性肝外靶病变的最大肿瘤总直径，以及结节性靶病变的短轴直径。 |
非靶病灶 | ● 缓解的定性评估。 | ● 缓解的定性评估，考虑典型肝内非靶病变的肿瘤坏死。 ● 恶性门静脉癌栓内强化完全消失应视为完全消退 | |
新病灶 | ● 任何新的病灶，没有相应的病灶的基线成像和明确的恶性均被认为是疾病进展（PD）的证据。 | ● 根据定义，新的病灶是在基线成像上没有的病灶。 ● 一种新的肝脏病变≥ 1cm动脉期非环形周围血管增生伴门静脉非周围性洗脱或延迟期符合明确新病变的标准，宣布为PD。 ● 任何小于1cm的新肝损害或任何大小的新肝损害不能显示上述增强模式应视为可疑，只能通过增强模式改变的证据诊断为HCC（当≥ 1 cm）或间隔生长≥ 1cm。 ● 如果一个模棱两可的新病变后来被确定为明确的，进展的时间点将是病变最初被认为是模棱两可的时间点。 ● 在治疗过程中出现的腹水或胸腔积液不应被认为PD，除非与明确的肿瘤性腹膜或胸膜结节的出现有关。 | |
表6. RECIST 1.1或mRECIST对肿瘤缓解的总体评价
靶病灶 | 非靶病灶 | 新病灶 | 总体缓解程度 |
CR | CR | 无 | CR |
CR | 非CR-非PD | 无 | PR |
PR | 非PD | 无 | PR |
SD | 非PD | 无 | SD |
PD | 任何 | 有/无 | PD |
任何 | PD | 有/无 | PD |
任何 | 任何 | 有 | PD |
图注 CR，完全应答；PR，部分应答；SD，病情稳定；PD，疾病进展
在过去的十年中，mRECIST在HCC的临床研究中得到了广泛的应用，其性能在其他地方也得到了评价，甚至当标准被命名为RECIST或RECIST 1.1时，也逐渐纳入了HCC临床试验的影像学标准。这一过程使这些发现的影像学解释趋于一致，提高了评估肿瘤进展的一致性和可靠性。因此，最近的研究报道了标准RECIST 1.1和mRECIST在评估进展驱动终点（如无进展生存（PFS）期和TTP）方面的类似结果。
目前，标准RECIST和mRECIST的主要区别在于测量肝内病变的方法，这主要影响捕获客观缓解（OR）的能力。使用mRECIST存活肿瘤概念，不仅在接受局部治疗的患者中，而且在接受全身治疗的患者中，识别出比标准RECIST多2~3倍的缓解者。
随着免疫检查点抑制剂的出现，RECIST模型的变化已经被提出。对免疫治疗的有效程度可以在影像学特征符合当前复发标准后表现出来。
假性进展被定义为现有病灶的肿瘤大小增加或出现新病灶，随后出现缓解。
区分假性进展和真实进展是一个具有挑战性但很重要的问题：虽然早期停用有效药物是不可取的，但在真实进展后继续使用无效药物进行长期治疗可能会延迟潜在有效治疗的开始。在肝癌抗PDL1/PD1检查点抑制剂的Ⅲ期研究中，假性进展被描述为边缘事件。抗CTLA-4和其他抑制剂的这种现象的发生率是未知的。
关于HCC免疫治疗相关标准的应用，目前资料有限。
在一项针对104例索拉非尼后二线接受帕博利珠单抗治疗的患者的Ⅱ期研究中，与mRECIST相比，免疫相关RECIST（irRECIST）的使用并不影响缓解率或缓解时间；然而，irRECST评估的中位PFS期为7.0个月（95%CI，4.9~8.0个月），mRECIST评估的中位PFS期为3.2个月（95%CI，2.2~4.1期）。
在Ⅱb期研究中，研究了一种以痘苗病毒为基础的溶瘤免疫疗法-培沙司汀原-devacirepvec-在晚期HCC中，由于治疗引起肿胀和水肿的发作，因此造成了mRECIST的改变。
这些变化包括在4周时通过进一步增大体积或出现新病变等其他进展迹象确认进展。
总的来说，为了评估肝细胞癌对检查点抑制剂或免疫疗法的缓解，可以推荐在治疗后8~12周通过CT/MRI进行评估，而不是酪氨酸激酶抑制剂通常间隔6~8周。
这一时间窗用于检测纳武利尤单抗（12周）和帕博利珠单抗（9周）的Ⅱ期研究，其中，假进展现象被报告为边缘事件。
——未完待续——
编译者述评：
请一定关注RECIST和mRECIST评估标准的基本概念、要点以及对肿瘤总体评估（CR、PR、SD、PD）的定义（见文内表5、6）。
随着免疫检查点抑制剂的出现，RECIST模型的变化已经被提出。对免疫治疗的缓解可以在影像学特征符合当前复发标准后表现出来。
假性进展被定义为现有病灶的肿瘤大小增加或出现新病灶，随后出现缓解。
为了评估肝细胞癌对检查点抑制剂或免疫疗法的缓解，可以推荐在治疗后8~12周通过CT/MRI进行评估，而不是酪氨酸激酶抑制剂通常间隔6~8周。
编译者简介：
靳勇
苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员
苏大附二院介入治疗科 平台发布
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